非酒精性脂肪肝（NAFLD）是我国第一大慢性肝病，目前尚无获批治疗药物。NAFLD患者肝脏脂质从头合成数倍增加，肝脏脂质含量与NAFLD发展密切相关。花生四烯酸代谢产物白三烯B4（LTB4）在肥胖和NAFLD患者中显著增加。然而，LTB4与其受体Ltb4r1是否促进NAFLD进展尚不清楚。

2022年8月5日，美国肝病研究学会（AASLD）期刊HEPATOLOGY在线刊登了中国医学科学院药物研究所李平平课题组和温州医科大学黄志峰课题组题为 “Hepatocyte Ltb4r1 promotes NAFLD development in obesity“ 的研究论文，该论文发现LTB4直接引起肝细胞脂质生成，明确Ltb4r1作为治疗NAFLD新药靶的可行性。

本研究首次发现LTB4/Ltb4r1在肝细胞能直接促进肝细胞脂质从头合成。在饮食诱导或遗传因素导致的肥胖小鼠模型中，肝细胞特异性Ltb4r1敲除（Ltb4r1 HKO）则显著改善小鼠肝脏脂质堆积及血脂异常。分子机制研究表明，LTB4/Ltb4r1提高肝细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平进而激活蛋白激酶A（PKA），PKA则激活内质网应激通路IRE1α-XBP1后促进脂质合成基因的转录，进而升高细胞内甘油三酯水平。采用慢病毒Ltb4r1-ShRNA 或Ltb4r1抑制剂均明显改善肥胖小鼠的脂肪肝表型。因此，这项研究为阐释NAFLD发生提供新机制及潜在治疗新药靶。

课题组前期研究提示Ltb4r1为胰岛素抵抗和二型糖尿病的潜在药靶（Nature Medicine 2015;21:239-247），本项研究亦是前期工作的拓展延续。课题得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016, 2016-I2M-1-011）、北京市教委、科技部和国家自然基金委等基金资助。李平平课题组助理研究员柳星峰博士和博士研究生王凯为该论文第一作者，李平平研究员和黄志峰研究员为共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/hep.32708