近日，药物所汪小涧团队联合基础所宋伟团队、肿瘤医院赵宏团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》在线发表题为“Deep learning-based discovery of tetrahydrocarbazoles as broad-spectrum antitumor agents and click-activated strategy for targeted cancer therapy” 的研究论文，提出构建表型数据驱动的“预测-生成”人工智能级联模型以实现先导化合物的智能发现与智能优化，成功发现新型高效四氢咔唑类广谱抗肿瘤药物分子。
表型筛选是发现全新分子机制与化学结构的抗肿瘤新药的重要途径。然而，传统表型筛选高度依赖大规模化合物库和复杂的生物活性评价体系，生成海量数据堆积难以解析，且难突破已知化学空间的限制。近年来，基于人工智能的药物筛选和活性预测模型，实现了从数据库中快速挖掘苗头化合物。同时，以大模型为代表的生成式人工智能凭借着可以生成全新骨架候选药物的优势也在新药发现领域崭露头角。如何借助人工智能深度挖掘药物表型活性与分子结构之间的关系，打破传统表型筛选数据量庞大、数据关联复杂、化学空间受限等研发壁垒，实现从表型到全新先导化合物的高效转化，已成为新药研发的重要方向。
本研究首次将筛选模型的高精度预测能力与生成模型可以突破化学空间限制的创新性优势相结合，深入挖掘并分析抗肿瘤药物表型数据，开展先导化合物的智能筛选与优化，成功发现新型四氢咔唑类抗肿瘤药物WJ0976和WJ0909。体外实验结果证实WJ0976和WJ0909具有广谱抗肿瘤活性，其中R-(−)-WJ0909（WJ0909B）活性最佳，在25株肿瘤细胞系及5例PDO模型中展现出纳摩尔级广谱抗肿瘤活性（IC50=0.2-45 nmol/L），且能有效克服常用临床化疗药物的耐药性。进一步机制研究表明其通过激活p53通路诱导线粒体介导的细胞凋亡。另外，研究团队还创新性地开发了基于生物正交的点击激活前药WJ0909B-TCO，联合靶向肽cRGDyk-Tz实现药物在肿瘤部位精准释放，在移植瘤模型中表现出显著的肿瘤增殖抑制效果且毒性显著降低。本研究不仅为肿瘤的药物治疗提供全新结构候选分子，也在突破已有化学空间的基础上进一步推动药物研发从“试错模式”向“计算驱动”的转变，建立基于人工智能表型数据驱动的广谱抗肿瘤药物发现的新范式。
图1 通过“预测-生成”人工智能级联模型成功发现WJ0909及体内外药效学评价
药物所汪小涧研究员、杜婷婷副研究员、金晶研究员及基础所宋伟研究员为本文共同通讯作者。药物所刘雪博士，基础所路亚岚博士以及肿瘤医院陈启晨博士后为该论文的共同第一作者。本研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-028 和 2021-I2M-1-054）、国家自然科学基金（82303782）、中国博士后科学基金（2024M763807）和2024年中国工业技术基础设施公共服务平台项目（GN2024-31-4700）等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.10.005