D-氨基酸不但在生物体的基本生命活动中发挥重要作用，也广泛参与多种药物分子及活性天然产物骨架的构建。芳香族β-支链D-氨基酸骨架在药物分子的骨架构建中扮演着重要角色，能够显著影响分子的空间结构、受体结合模式及药代动力学特性，但其高效的合成手段仍然较为稀缺，限制了相关的合成及药物开发研究。

近日，药物所杨立成团队联合天津中医药大学颜晓晖团队在Nature Communications杂志发表文章：“Concise construction of β-branched aromatic D-amino acids via transaminase-catalyzed dynamic kinetic resolution”。文章报道了一种基于PLP依赖型转氨酶BsDAAT（来源于 Bacillus sp. YM-1）的动态动力学拆分（DKR）体系，成功实现了芳香族β-支链D-氨基酸类似物的高效不对称合成。通过分子对接分析与酶的定向进化，本研究最终以较高的产率（>99%）、非对映选择性（dr > 20:1）和对映选择性（ee>99%）合成了一系列芳香族β-取代D-氨基酸，并将其应用于抗肿瘤药物兰瑞肽（Lanreotide）衍生物的合成中。

在底物拓展研究中，野生型酶虽然能够接受多种芳香族β-取代底物，但对于部分底物的反应效率和立体选择性仍然非常有限。在此基础上，本研究结合分子对接分析，对活性口袋附近的关键位点进行定点突变筛选。通过FRISM策略构建突变体库后，本研究发现V33F和V33A两个突变体能够显著改善底物适应性与立体控制能力。其中，V33F突变通过增强底物与芳香环之间的π-π相互作用，提高了多数底物的立体选择性及收率。而V33A则通过减小氨基酸残基侧链的体积，为邻位取代底物提供了更大的空间容纳能力。最终，这两个突变体协同覆盖了绝大多数底物，实现了30余种芳香族β-支链D-氨基酸的高效合成。

本研究将合成得到的β-甲基D-苯丙氨酸和β-甲基D-萘丙氨酸的结构单元应用于多肽药物兰瑞肽的结构改造中，分别通过固相多肽合成成功获得了两种新的多肽衍生物。

总之，本研究构建了一种转氨酶催化的动态动力学拆分策略，首次实现了芳香族β-支链D-氨基酸的高效不对称合成，不仅拓展了转氨酶在非天然氨基酸合成中的应用范围，也为药物分子设计和多肽工程提供了新的结构模块。

药物所博士生刘桢灵和天津中医药大学博士生翟伟为文章共同第一作者，杨立成与颜晓晖教授为文章共同通讯作者。文章得到了国家自然科学基金(22371302, 22173077, 22422110)、中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费(2022-RC350-03)、中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2023-I2M-2-006)、现代中医药海河实验室科技项目(25HHZYSS00024)等基金支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70265-x