2021年9月8日，中国医学科学院药物研究所合成室张崇敬课题组和冯志强课题组在Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表了题为“A targeted covalent inhibitor of p97 with proteome-wide selectivity”的研究简报，报道了第一例针对新型药物靶标VCP/p97的靶向共价抑制剂（Targeted Covalent Inhibitor）。

基于细胞或动物的表型筛选是发现先导化合物的重要手段，而这种方法面临的棘手问题是活性先导物的作用机制不清。FL-18是冯志强课题组发现的对脑胶质瘤细胞具有纳摩尔水平抑制活性的先导物，但其作用机制的不清阻碍了基于FL-18的结构改造和新药申报。根据FL-18的结构特点，张崇敬课题组设计了用于靶标研究的分子探针J-1，该探针保持了母化合物的抗肿瘤活性。荧光胶结果表明J-1在全蛋白质组中对分子量为100 kDa的蛋白具有特异性共价修饰作用。非标定量蛋白质组分析和胶内酶切等两种化学蛋白质组学实验确定了FL-18的特异性蛋白靶标为VCP/p97。这个靶标研究的结果被多个功能性实验验证，包括蛋白敲低和体外生化等实验。进一步的质谱和定点突变实验表明FL-18在VCP/p97中的共价结合位点为522位的半胱氨酸。VCP/p97是进化保守的泛素化依赖性的ATP合酶（AAA+ ATPase），它在细胞内蛋白质稳态上起至关重要的作用，是肿瘤、神经退行性疾病和病毒感染等疾病的新兴药物靶标。因此，这项作用机制研究将为VCP/p97的靶向共价抑制剂提供新颖的结构骨架。

药物所张崇敬研究员和冯志强研究员为该文的共同通讯作者，叶子博士和王克博士为论文的共同第一作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CIFMS 2017-I2M-4-005）和国家自然科学基金（22177136）等项目的资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521003452