近期，药物所黄伟和高钟镐团队在国际知名期刊《Biomaterials》发表题为“Self-sustaining ROS-responsive hydrogel enabled delivery of PROTAC/Ce6 nanoparticles via PDT-Epigenetic protein degradation to amplify pyroptosis for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文。该研究构建一种光驱动的内源性活性氧（ROS）响应型水凝胶体系（PACL@Gel），用于负载包封PROTAC分子ARV-825和光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）的多肽脂质支架纳米粒，联合BRD4蛋白降解的表观遗传学策略放大光动力治疗（PDT）引发的细胞焦亡，为抗肿瘤免疫治疗提供了新策略。

研究人员构建的PACL@Gel水凝胶利用肿瘤微环境中的ROS裂解其敏感的动态苯硼酸酯键，触发水凝胶的逐步降解并实现PACL纳米粒的持续释放以维持药物浓度。在外部光照刺激下，Ce6可产生高浓度的ROS，不仅进一步加速水凝胶降解，更在原位形成一个自供应的ROS正反馈回路，显著提升药物释放效率。释放后的PACL纳米粒经R4F肽介导，特异性结合肿瘤细胞表面高表达的B型清道夫受体（SR-B1）促进细胞摄取，通过“PDT-BRD4蛋白降解”途径协同发挥抗肿瘤效应。此外，ARV-825诱导的BRD4蛋白降解可通过上调C‑Caspase‑3蛋白水平增强PDT引发的Caspase‑3/GSDME依赖性细胞焦亡效应。焦亡的肿瘤细胞释放大量炎症因子及损伤相关分子模式（DAMPs），触发免疫原性细胞死亡（ICD），进而促进树突状细胞成熟并激活T细胞，最终驱动全身性的抗肿瘤免疫应答。PACL@Gel还可将免疫抑制性的M2型巨噬细胞复极化为促炎性的M1型巨噬细胞，同时减少调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润，有效逆转肿瘤免疫抑制微环境。体内外实验结果表明，光驱动PACL@Gel水凝胶联合BRD4蛋白降解的表观遗传学策略，不仅能够通过放大PDT引发的细胞焦亡效应来激发强烈的系统性免疫反应，显著抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长，也可通过诱导记忆性T细胞建立长期免疫监视，有效抑制肿瘤转移与复发。

该研究建立了一种基于水凝胶的多功能一体化协同治疗平台，不仅能够为PROTAC等药物的体内联合递送提供技术借鉴，也可为基于表观遗传调控与光动力治疗相结合的抗肿瘤免疫治疗提供新策略。

药物所博士生龚黎明为第一作者，黄伟研究员和高钟镐研究员为共同通讯作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-026）的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124600