2024年3月21日，中国医学科学院药物研究所天然药物及核药基础与新药创制全国重点实验室李平平研究员团队，在Nature Communications（《自然通讯》）在线发表题为“Trimethylamine N-oxide impairs β-cell function and glucose tolerance”（氧化三甲胺损伤β细胞功能和糖耐量）的研究论文。该研究发现肠道菌群相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）导致胰岛β细胞功能障碍和2型糖尿病发生，明确TMAO产生酶黄素单氧化酶3（FMO3）是保护β细胞、治疗2型糖尿病的新药物靶点。

糖尿病是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，患病率逐年上升且缺少有效的根治方式。胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发生的重要原因。TMAO在db/db糖尿病小鼠血浆中显著增加，Fmo3在db/db糖尿病小鼠肝脏中显著高表达。然而，TMAO是否导致胰岛β细胞功能障碍尚不完全清楚。

本研究首次发现糖尿病病理浓度下的TMAO直接降低小鼠胰岛β细胞系MIN6和小鼠原代胰岛的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS），高胆碱饮食诱导小鼠血浆TMAO升高抑制GSIS和葡萄糖耐量。TMAO增加NLRP3炎症小体相关细胞因子并引起内质网钙回收通道Serca2缺失，从而抑制胞浆钙瞬变，导致胰岛素分泌障碍，Serca2激动剂体内体外逆转TMAO对β细胞功能的作用。长期TMAO处理促进β细胞内质网应激、去分化和凋亡并抑制β细胞特性基因表达。敲除胆碱饮食小鼠的Fmo3或反义寡核苷酸（ASO）敲低db/db小鼠的Fmo3，抑制TMAO产生，可改善β细胞GSIS和葡萄糖耐量。此外，TMAO在2型糖尿病患者血清中显著增加，FMO3在非酒精性脂肪肝患者肝脏中显著高表达，并且TMAO明显抑制人原代胰岛GSIS。至此，本研究揭示了TMAO在β细胞功能障碍中的新作用，为β细胞功能损伤提供新机制和干预新策略。

图. TMAO通过NLRP3炎症小体和钙稳态失衡引起β细胞功能障碍和2型糖尿病

该研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016），北京市教委、科技部和国家自然科学基金委等基金资助。李平平课题组助理研究员孔丽娟博士、助理研究员赵其锦博士和硕士研究生姜晓静为该论文的共同第一作者，李平平研究员为通讯作者。特别感谢天津市第一中心医院王树森研究员，北京大学陈良怡教授、权力高级工程师、彭晓红博士，以及中国医学科学院药物研究所李燕研究员、盛莉研究员、扈金萍研究员、崔冰研究员对该工作的重要贡献。感谢北京大学程和平院士、王世强教授、柴真教授、王初教授，以及中国科学院生物物理研究所徐涛院士为该工作提供的大力支持和帮助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46829-0