近日，药物所王琰研究员、石建功研究员团队与北京协和医院孙劲旅教授合作，共同在药学知名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表了“Molecular mechanisms of YZG-331 ameliorated insomnia based on the gut microbiota-drug interaction”（YZG-331基于肠道菌群-药物相互作用改善失眠的分子机制）的研究论文，揭示了创新药物YZG-331通过肠道菌与药物相互作用改善失眠的分子机制。

失眠是一种以入睡困难、睡眠维持障碍和睡眠质量下降为主要表现的常见睡眠障碍，长期失眠不仅影响情绪和认知功能，还可增加多种慢性疾病风险。YZG-331是由药物所研发的具有自主知识产权的1.1类化学药品，目前已获得《国家药品监督管理局药物临床试验批准通知书》，而YZG-331如何改善失眠的分子机制尚需进一步阐明。

越来越多数据证明，肠道菌及其代谢产物能够通过肠-脑通路参与“睡眠-觉醒”调控，为药物治疗失眠的机制研究提供了新方向。本研究首次揭示了YZG-331通过肠道菌-药物双向互作改善失眠的分子机制。结果表明，BALB/c 小鼠口服YZG-331后肠道内乳杆菌属（Lactobacillus）和鼠杆菌科（Muribaculaceae）菌群的丰度显著增加，其中罗伊氏乳杆菌在YZG-331的代谢转化和刺激5-HT生成的过程中发挥了重要作用。肠道菌通过升高四氢生物蝶呤（辅酶）的含量增加了色氨酸羟化酶（TPH）活性，进而促进5-HT生成而改善睡眠；同时，肠道菌表达的核糖核苷水解酶RihC可水解YZG-331生成活性代谢产物M2，YZG-331及M2均能增加丁酸等短链脂肪酸产生，从而显著降低小鼠海马Orexin A（食欲素A）水平而改善了睡眠。此外，人源化肠道菌移植小鼠的动物模型进一步证实YZG-331可改善失眠患者菌群所诱导的睡眠异常，并恢复5-HTP和5-HT水平。综上所述，本研究首次阐明了YZG-331通过调控肠道与脑之间的“色氨酸-5-HT”和“丁酸-Orexin A”代谢通路而改善失眠的作用机制（图1），为揭示天然药物如何通过肠道菌的小分子代谢物发挥药效的分子机制提供了重要的科学依据，同时也为失眠患者的临床精准治疗方案提出有价值的参考策略。

图1 YZG-331通过肠道菌与药物相互作用改善失眠的分子机制

国家自然科学基金重大项目（82293685），中国医学科学院医学与健康创新工程（2021-I2M-1-028）和“创新药临床前研发药代-药效关键技术”北京市重点实验室等项目资助了该研究。药物所2023级博士生左恒通、郭庆兰副研究员、2022级直博生鲁金月以及北京协和医院赵彬主任药师为本文共同第一作者，药物所王琰研究员、石建功研究员、北京协和医院孙劲旅教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383526004612?via%3Dihub