近日，中国医学科学院药物研究所庾石山团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（药学学报B）在线发表了题为“Thermal proteome profiling (TPP) reveals NAMPT as the anti-glioma target of phenanthroindolizidine alkaloid PF403”（热蛋白质组学分析 (TPP) 揭示NAMPT是菲并吲哚里西啶类生物碱PF403的抗神经胶质瘤靶点）的研究论文，发现菲并吲哚里西啶类生物碱PF403是通过靶向烟酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT发挥抗胶质瘤的活性。
胶质瘤是临床常见的难治性恶性脑瘤，具有进展迅速、复发率高和致死率高的特点。由于肿瘤微环境和血脑屏障等因素导致目前胶质瘤的临床治疗药物有限且没有成功的靶向治疗方案。庾石山团队、陈晓光团队和李燕团队合作研究并发现菲并吲哚里西啶类生物碱PF403是一个具有显著抗胶质瘤药效并能透过血脑屏障的候选药物分子。因此，开展PF403抗胶质瘤的作用靶标及机制等研究将有助于推动该抗胶质瘤候选新药的研发进程。
该研究采用热蛋白质组学分析发现和鉴定了PF403的抗胶质瘤靶标NAMPT。通过细胞热位移分析-免疫印迹、等温滴定量热法、表面等离子共振技术、微量热泳动和微量差示扫描荧光技术等证实了NAMPT和PF403的直接结合。通过共晶培养和X射线衍射解析了NAMPT-PF403的晶体结构，并通过定点突变、异源表达和nanoDSF实验证实PF403主要依赖与NAMPT的Tyr188形成pi-pi相互作用来维持大分子和小分子的相互作用。直接和间接酶活性检测结果显示PF403可以抑制NAMPT的催化活性，进而抑制NAD+的产生。通过慢病毒转染建立NAMPT敲低稳转株，发现PF403在细胞和动物水平上对NAMPT敲低稳转株的抗肿瘤活性显著下降。
综上，本研究利用热蛋白质组学发现了PF403通过直接靶向NAMPT，抑制其催化活性，降低NAD+含量，从而发挥抗胶质瘤活性，为抗胶质瘤药物的开发提供新的线索。
该研究得到了国家自然科学基金重点项目（22337007）的资助。药物所博士生李方飞和张召欣为共同第一作者，庾石山研究员、刘云宝研究员和李勇研究员为共同通讯作者。