2023年11月15日，中国医学科学院多肽研究创新单元（兰州大学）王锐院士与牟凌云、张海龙副教授以共同通讯在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（信号转导与靶向治疗）（IF=39.3）在线发表题为“Microcolin H，a novel autophagy inducer，exerts potent antitumour activity by targeting PITPα/β”（一种新型的自噬诱导剂Microcolin H通过靶向磷脂酰基醇转运蛋白发挥强大的抗肿瘤活性）的研究论文。该研究运用多学科交叉协同策略（天然产物化学合成—化学蛋白质组学靶点确认—抗肿瘤作用机制研究—活性评价），系统性研究发现海洋多肽分子Microcolin H通过直接作用于靶点蛋白PITPα/β诱导肿瘤细胞发生自噬而发挥强大的抗肿瘤活性。并在临床样本中证实PITPα/β的高表达与胃癌患者的不良预后密切相关，揭示PITPα/β作为胃癌诊疗的潜在新靶点。

图. 多肽Microcolin H作用于PITPα/β诱导细胞自噬发挥抗肿瘤活性

该论文以海洋天然多肽Microcolin H为研究对象，为了深入探索其抗肿瘤活性和机制，首先以单次大于200mg的产量实现了Microcolin H分子的全合成，有效解决了该类天然产物的物质来源问题。其次，在细胞层面研究发现Microcolin H对于胃癌，肺癌，胰腺癌，肝癌等多种肿瘤细胞具有纳摩尔级的抑制活性。进一步地，通过运用化学蛋白质组学技术发现Microcolin H的直接作用靶点为磷脂酰肌醇转运蛋白α/β（PITPα/β）。并利用蛋白热稳定性实验、分子动力学模拟，以及在胃癌细胞内敲除PITPα/ PITPβ导致Microcolin H响应丢失等手段，确认了PITPα/β是Microcolin H发挥抗肿瘤活性的直接作用靶点。

自噬是一种细胞自我降解的代谢过程，通过诱导细胞自噬，肿瘤细胞内的异常蛋白质和细胞器得以清除，阻断肿瘤的生存和扩散，为肿瘤治疗提供新的策略和途径。该研究发现，Microcolin H能够显著诱导肿瘤细胞内LC3Ⅰ向LC3Ⅱ的转化, 增加GFP-RFP-Hela细胞中自噬小体的形成与累积。敲除PITPα/ PITPβ会导致自噬表型出现并失去对Microcolin H处理的响应，明确了Microcolin H诱导肿瘤细胞发生自噬而死亡。最后，动物模型中Microcolin H也展现了良好的抗肿瘤活性，10mg/kg治疗组的肿瘤抑制率达到74.2%，并未发现明显的毒副作用。同时，自噬抑制剂HCQ显著减弱了Microcolin H在体内的抗肿瘤作用，进一步证明Microcolin H通过诱导自噬发挥抗肿瘤活性。

该工作得到了中国医学科学院多肽创新单元（IRT_15R27）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2019-I2M-5-074, 2021-I2M-1-026, 2021-I2M-3-001, 2022-I2M-2-002）以及中央高校基本科研业务费（lzujbky-2023-11, lzujbky-2023-ct02, lzujbky-2023-it19）、国家自然科学基金（21807053）的资助。兰州大学基础医学院博士生杨瀚舸、张晓玮、王聪以及张海龙副教授为论文共同第一作者。兰州大学基础医学院易娟副教授，甘肃中医药大学靳晓杰副教授，中国医学科学院药物研究所胡宽研究员和博士生王坤对本论文做出重要贡献。另外，感谢北京大学王初教授在质谱鉴定方面给予的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01667-2