12月22日，药物所王锐院士团队在《Journal of the American Chemical Society》上在线发表题为“Genetic Code Expansion in Probiotics Enables the Secretion of Covalent Protein Drugs in Mice”的研究论文。该研究成功构建了一种可在肠道内定植并分泌共价纳米抗体的工程化益生菌，显著提升了口服蛋白药物的效价与稳定性，为克罗恩病等炎症性肠病（IBD）的靶向长效治疗提供了具有前景的生物治疗平台。

克罗恩病作为一种慢性、复发性炎症性肠病，当前治疗方案如全身性生物制剂常面临疗效不足、系统性副作用、患者应答差异大及需频繁注射等问题。口服蛋白药物虽为理想替代，但长期受限于胃肠道中的低生物利用度与易降解性。工程化微生物作为肠道原位合成与递送药物的平台虽具潜力，但其功能受限于天然氨基酸种类，难以满足对复杂靶点强效持久抑制的需求。

该研究首次将遗传密码扩展（GCE）技术与益生菌递送平台结合，构建出能合成并分泌共价纳米抗体的工程益生菌。通过引入正交氨酰tRNA合成酶/tRNA对，使益生菌能够在蛋白中定点插入含共价弹头的非天然氨基酸磺酰氟酪氨酸（FSY），并利用I型分泌系统实现共价纳米抗体的高效表达与分泌。经酶筛选与关键残基改造，团队获得了可高效识别FSY的突变体MjFSYRS，从而建立了依赖外源FSY的共价蛋白表达与分泌平台。

基于此平台，团队进一步开发了含FSY修饰的共价抗白介素-23（IL-23）纳米抗体。实验表明，FSY修饰使其结合亲和力提升至皮摩尔水平（5.9 pM），实现了对靶点的强效持久锁定。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，口服该工程菌并外源补充FSY可显著减轻肠道炎症、改善病理损伤、降低炎症因子水平，且未观察到明显毒性，展现出良好的安全性与治疗潜力。

综上，该研究不仅构建了一个通用、可扩展的活体生物治疗技术平台，也通过增强蛋白药物对克罗恩病关键靶点的结合能力，为开发高效、精准、适于长期口服维持治疗的IBD新型疗法开辟了新路径。该平台未来可拓展至针对不同疾病靶点的共价蛋白药物，从根本上拓展工程化微生物的化学与功能边界，为口服生物疗法的开发提供全新策略。

药物所王锐院士和罗惠鑫研究员为本文共同通讯作者。硕士研究生王凯熠和助理研究员吴雨濛为本文共同第一作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-3-001、2021-I2M-1-026、2023-I2M-2-006）、2024年国家工业技术基础公共服务平台项目（GN2024-31-4700）以及中国医学科学院中央公益性科研院所基本科研业务费（2022RC350-08）的资助。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17978