2023年11月23日，中国医学科学院药物研究所花芳团队在国际权威期刊Nature Communications（IF = 16.6）刊登发表了题为“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8⁺ T cell infiltration in colorectal cancer”的研究论文。

伴随饮食西化及生活方式的改变，我国结肠癌（CRC）发病率及致死率逐年升高。过去的30年间，我国结肠癌患病人数增长了700%，并超过美国成为全球结直肠癌患病人数最多的国家。目前结直肠癌仍主要以手术切除为主，化、放疗等传统疗法为辅，此外，不足15%的患者对新兴免疫疗法响应。而肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的存在是导致患者出现化疗耐药、免疫检查点抑制剂（ICB）疗法响应差的重要原因，但何种机制维持了TAM的促肿瘤表型尚未完全阐明。研究发现与正常组织巨噬细胞相比，肿瘤相关巨噬细胞呈现出差异化转录景观，提示寻找控制TAM促肿瘤表型的关键转录因子将为CRC治疗提供新思路和新靶点。

研究人员通过多角度筛选策略，发现DNA结合抑制因子1（ID1）不仅是维持肿瘤干性的关键蛋白，也在TAM中高表达并预示结直肠癌患者不良预后。ID1与STAT1相互作用抑制其靶基因CCL4和SerpinB2的转录及外泌，妨碍CD8⁺T细胞向肿瘤部位的募集并增强肿瘤干性特征，从而导致肿瘤对化疗或免疫治疗的耐受和抵抗。通过与临床团队密切协作，上述结论在结直肠癌患者临床样本中得到了进一步确认。除了结直肠癌，研究人员也在肝癌和胰腺癌中证实了上述作用和机制的普适性。以上研究表明，TAM高表达的ID1是介导固有免疫反应与获得性免疫反应之间交叉调控的分子桥梁，从诱导肿瘤免疫逃逸和维持肿瘤干性两个维度发挥“双重打击”，加速肿瘤恶性进展。研究人员进一步探寻了靶向抑制ID1表达的抗肿瘤作用。利用ID1去泛素化酶USP1的特异性抑制剂ML323促进ID1降解，一方面抑制肿瘤细胞干性特征，另一方面还可帮助肿瘤“由冷转热”，增强化疗药物（5-FU）及免疫检查点抑制剂（CTLA4单抗）的肿瘤杀伤作用。除了在TAM中发挥重要的促肿瘤作用，多项研究已证实ID1在肿瘤细胞高表达维持肿瘤干性特征，并在髓系细胞中打破树突状细胞（DC）及髓系来源的免疫抑制细胞（MDSC）的分化平衡，发挥促肿瘤活性。本研究揭示了ID1在诱导和维持巨噬细胞促肿瘤表型中的生物学和临床意义，强调了靶向ID1可使结肠癌治疗实现“一石多鸟”的抗肿瘤效果，这为结直肠癌治疗提供了全新的思路和靶点！

药物研究所药理室助理研究员尚爽及博士研究生杨辰为本文共同第一作者，花芳研究员及中国医学科学院肿瘤医院张海增主任为共同通讯作者。相关工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）、国家重点研发计划（2022YFC2504002, 2022YFC2504003）、国家自然科学基金（81973344，82273947，81903636）、北京市自然科学基金（7232257）以及北京市卓青计划（BJJWZYJH01201910023028）等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43548-w