2022年5月6日，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室訾佳辰课题组和中山大学巫瑞波课题组在Nature Communications 发表题为“Rationally engineering santalene synthase to readjust the component ratio of sandalwood oil”的研究论文，报道了檀香挥发油生物制备方法研究的重要进展。

中药药效物质以药效分子群为主要形式。然而，天然产物的合成生物学研究主要针对单体化合物。对于药效分子群来说，其组分比例决定了其药效。因此，建立药效分子群的合成生物学方法，必须既提高产量又调控组分比例，这是该类研究的难点和瓶颈。檀香是资源严重稀缺的中药材，其药效物质是挥发油。该研究首先通过多尺度模拟揭示了檀香烯合酶合成檀香烯类成分的反应路径，同时阐明了催化杂泛性檀香烯合酶（SaSSy）和催化专一性檀香烯合酶（SanSyn）的催化机制，并鉴定了调控产物类型和比例的关键氨基酸。在此基础上，通过理性设计，得到产物比例最优的突变酶SanSyn^F441V。然后，采用SanSyn^F441V构建产生檀香烯/檀香醇的细胞工厂。通过系统的代谢工程优化，产量达到704.2 mg/L，并且a-檀香醇、b-檀香醇和α-exo-香柠檬醇的含量分别为43.4%、22%和6.7%，与高品质印度檀香挥发油一致，达到国际标准（ISO 3518:2002）。

以上结果表明多尺度模拟是揭示酶催化机制的有效手段，基于机制解析挖掘关键残基的功能可以助力酶催化特征的理性设计改造；而联合酶工程和代谢工程的策略，为建立中药药效分子群、植物药药效成分等高价值天然成分群的异源生物合成体系开拓了具有普适性的研究思路。

图1. 比较SaSSy, SanSyn和SanSyn^F441V的活性口袋

药物研究所訾佳辰研究员和中山大学巫瑞波教授为该文的共同通讯作者，暨南大学博士生查文龙（现为药物研究所博士后）和中山大学张帆博士为共同第一作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程(CIFMS, No. 2021-I2M-1-029)等项目资助。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-30294-8