11月13日，药物所王琰研究员、蒋建东院士和河北医科大学丛斌院士合作，共同在国际著名期刊Pharmacological Research 在线发表了“Parishin A reduces hepatic encephalopathy via gut microbiota increasing the activity of intestinal EAAT3 to reduce blood ammonia”（巴利森苷A通过肠道菌增加肠道EAAT3活性降低血氨从而减轻肝性脑病）的研究论文。

肝性脑病（HE）是一种由急性或慢性严重肝功能障碍或肝门静脉体循环分流异常引起的中枢神经系统功能障碍综合征，临床表现为不同程度的认知功能障碍，且三年内的死亡率高达75%以上。目前，HE的临床治疗主要集中在抑制氨的产生、减少全身氧化应激和调节神经递质代谢，但是治疗效果往往伴随着严重的不良反应。因此，开发更安全、有效的治疗HE的药物在临床上具有重要意义。近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌在肠道、肝脏和大脑之间存在双向通讯，这种“肠-肝-脑”轴的“对话沟通”涉及免疫、激素和细胞因子等途径进行的物质和能量交换。巴利森苷A（PA）是从我国传统中药天麻中分离出的一种天然酚类化合物，具有显著的神经保护作用，目前以此为主要成分的天麻苄醇酯苷片正在二期临床试验阶段。

本研究首次揭示了PA通过调节肠道菌改善HE的疗效和机理。PA首先被肠道菌特异地代谢为M1（1,2-二-O-[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄基]柠檬酸酯）、M2（1-O-[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄基]柠檬酸酯）和M3（4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄醇），其中M2和M3是活性代谢物。由于PA口服后难吸收（生物利用度为1.42%），导致蓄积在肠道并增加了丁酸梭菌和长双歧杆菌的丰度，刺激了肠道来源的谷氨酸（Glu）产生，并通过上调肠上皮的兴奋性氨基酸转运蛋白3（EAAT3）加速其进入门静脉循环，从而促进肝脏摄取。同时，PA也增强了肝脏谷氨酰胺合成酶（GS）活性，催化了Glu转化为谷氨酰胺，并消耗了更多游离氨，因而降低血氨水平。而代谢物M2和M3同样上调了肠道EAAT3和肝脏GS的表达。此外，PA及其代谢产物M2和M3也可通过促进有益短链脂肪酸（SCFA）的产生来改善肠道屏障，间接降低血氨。因此，血氨的降低导致氨通过血脑屏障进入大脑的量也降低，从而改善了HE。此外，本文还分别用丁酸梭菌、长双歧杆菌及两种单菌的组合菌进一步验证了PA通过肠道菌改善HE的机制。综上所述，本研究首次阐明了PA通过肠道菌驱动的“肠-肝-脑”代谢通路降低血氨，从而改善HE的机制（图1）。这些结果为揭示天然药物如何通过重塑肠道菌的结构和功能治疗神经系统疾病的机理提供了全新策略。

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1–028, 2023–12M-2–006, 2019-I2M-5–055），国家重点研发计划（2025YFC3408704, 2022YFA0806400）和“创新药临床前研发药代-药效关键技术”北京市重点实验室等项目资助了该研究。药物所鲁金月（2022级直博生）、左恒通（2023级研究生）、冯茹（2024级研究生）、河北医科大学陈怡霖（2023级直博生）为本文共同第一作者，王琰研究员、蒋建东院士、丛斌院士为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661825004554?via%3Dihub