近日，中国医学科学院药物研究所刘晓辉课题组与山东大学药学院康东伟团队在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表了一篇题为“G3BP1/2-Targeting PROTAC Disrupts Stress Granules Dependent ATF4 Migracytosis as Cancer Therapy”的研究论文，揭示了一种新型的抗肿瘤策略。该研究设计了靶向G3BP1/2的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）分子PT-129，能够有效降解G3BP1/2，抑制应激颗粒的动力学。成纤维细胞利用应激颗粒作为天然递送载体，将激活转录因子ATF4输送至肿瘤细胞以促进其生长。因此，PT-129通过解体应激颗粒，有效阻断ATF4的运输，从而发挥抗肿瘤活性。

癌细胞在肿瘤微环境中面临各种应激挑战，例如高浓度的活性氧和乏氧等，这些因素强烈诱导应激颗粒的形成，有效整合致癌信号与肿瘤相关的应激反应，增强肿瘤的适应性。然而，具体的调节机制仍然不清楚。本研究表明，应激转录因子ATF4在肿瘤相关成纤维细胞中高表达，并通过应激颗粒输送至临近肿瘤细胞，从而发挥促肿瘤活性。因此，靶向解体应激颗粒有望提供一种潜在的抗肿瘤策略。

G3BP1/2是调控应激颗粒组装的核心蛋白，因此成为药物开发的理想靶标。本研究通过虚拟筛选结合体内外验证，发现了亲和分子#129，并进一步设计合成了一系列PROTAC分子。研究结果表明，PT-129能够特异性靶向降解G3BP1/2，抑制应激细胞中应激颗粒的形成，并有效解体已形成的应激颗粒。进一步的药理学研究表明，PT-129介导的应激颗粒解体有效阻断了ATF4在成纤维细胞与肿瘤细胞之间的传送，显著抑制了肿瘤细胞的增殖以及体内肿瘤的生长。这些发现表明，PT-129不仅为应激颗粒研究提供了有效的化学工具，同时通过调节应激颗粒的动态变化，为肿瘤治疗提供了新的干预策略。

本研究得到了国家重点研发计划 (2023YFC3404100, 2023YFC3404102)、国家自然科学基金 (82373784, 82204404)、山东省优秀青年科学基金项目（海外） (2022HWYQ-033)、山东大学齐鲁青年学者学科建设基金 (21310082163123) 、山东省泰山学者青年专家项目 (tsqn202306070)、京津冀基础研究合作专项 (J230018)的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c11146