2023年12月13日，中国医学科学院药物研究所花芳研究员团队在国际权威期刊Science Translational Medicine（科学转化医学，影响因子17.1）在线发表题为“Wild-type IDH1 Maintains NSCLC Stemness and Chemoresistance through Activation of the Serine Biosynthetic Pathway”的研究论文。该工作报道了异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）通过增加丝氨酸从头合成导致谷胱甘肽/ROS失衡、支持嘧啶生物合成，进而维持肿瘤干细胞样特征并诱导吉西他滨化疗耐药。

IDH1是异柠檬酸脱氢酶家族成员之一，在胶质瘤、胆管癌和急性髓样白血病等多种肿瘤中存在热点突变。该突变导致IDH1获得新的催化活性，产生致癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）。目前已有多种小分子抑制剂获批或处在不同开发阶段，用于治疗携带IDH1热点突变的恶性肿瘤。随着对该靶点的关注，研究人员发现野生型IDH1（IDH1^WT）在胶质瘤、肺癌等多种肿瘤中也能发挥重要的促癌作用。IDH1在非小细胞肺癌中突变率极低，是非小细胞肺癌的独立预后因素，但IDH1^WT如何调节非小细胞肺癌的恶性进展，以及IDH1^WT是否依赖于其酶活性发挥促肿瘤功能仍未可知。

花芳研究员团队首次发现IDH1^WT通过酶活非依赖的方式激活丝氨酸从头合成途径，维持肿瘤干性特征进而促进非小细胞肺癌恶性进展和吉西他滨耐药。在机制上，IDH1^WT通过增强丝氨酸从头合成途径两步关键代谢酶PHGDH和PSAT1表达，实现对该代谢途径的正调控作用。IDH1^WT通过与PHGDH和FXR1相互作用，阻碍PHGDH和FXR1与E3泛素连接酶Parkin的结合，进而维持PHGDH和FXR1的蛋白稳定性。FXR1的堆积进一步维持PSAT1 mRNA稳定性并促进PSAT1翻译。

研究团队对如何干预IDH1非酶依赖的“脚手架蛋白”功能进行了探索：设计了一条可同时干扰IDH1—PHGDH和IDH1—FXR1相互作用的多肽PPH5。该多肽在解离IDH1—PHGDH以及IDH1—FXR1相互作用基础上，有效恢复了PHGDH和FXR1与其E3泛素连接酶Parkin的结合，促进PHGDH和FXR1降解，发挥阻断丝氨酸从头合成的作用。PPH5在多种肺癌体内外模型中显示出良好的抑肿瘤活性，与吉西他滨或丝氨酸/甘氨酸剥夺膳食的联合应用也显示出优异的协同抗肿瘤效果。综上，该研究为野生型IDH1在肿瘤代谢重塑中的作用提供了新的见解，指出IDH1^WT非酶依赖的“脚手架蛋白”功能是治疗非小细胞肺癌的 “代谢检查点”，突出了IDH1^WT在非小细胞肺癌干性特征维持和化疗耐药中的关键作用和靶点潜力。

图1. 野生型IDH1通过“双保险模式”增强丝氨酸从头合成，促进肺癌进展和化疗耐药。

该工作得到了国家自然科学基金（81973344、81871885、82173379）、北京市自然科学基金（7232257）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目（2021-I2M-1-021和2022-I2M-JB-011）等基金支持。博士毕业生张诚（现中日友好医院药师）、副研究员余娇娇、博士研究生杨辰以及肿瘤医院博士研究生袁振龙为论文共同第一作者，中国医学科学院药物研究所花芳研究员和中国医学科学院肿瘤医院胸外科谭锋维副主任为共同通讯作者。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade4113