2025年8月15日，药物所李平平课题组在Advanced Science（《先进科学》）在线发表题为“Macrophage Derived Galectin-3 Promotes Renal Fibrosis and Diabetic Kidney Disease by Enhancing TGFβ1 Signaling”（巨噬细胞产生的半乳糖凝集素-3通过增强TGFβ1信号通路促进肾脏纤维化和糖尿病肾病）的研究论文。该研究发现，与炎症和纤维化相关的半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)促进糖尿病肾病（DKD）小鼠肾脏纤维化并阐明其作用机制，表明Galectin-3是治疗肾脏纤维化和DKD的潜在靶点。

Galectin-3是主要由巨噬细胞分泌的炎症和纤维化相关因子，研究团队通过临床样本及临床数据库分析发现，DKD患者的血浆及肾脏中Galectin-3的水平显著升高，且高于普通糖尿病患者，同时与肾脏纤维化相关基因的表达呈显著相关性。这一结果在自发性2型糖尿病db/db小鼠和高脂喂养（HFD）+链脲佐菌素（STZ）诱导的DKD小鼠模型中均得到验证。进一步实验表明，全身敲除Galectin-3或巨噬细胞特异性敲除Galectin-3均能显著改善DKD小鼠的肾功能及肾脏纤维化。机制研究表明，Galectin-3通过双重途径增强转化生长因子β1（TGFβ1）信号通路：一方面与TGFβ1受体（TGFBR2）结合，抑制其经泛素-蛋白酶体途径降解；另一方面与TGFβ1前体（Pro-TGFβ1）相互作用，减少其降解，最终促进肾脏纤维化。体外实验证实，Galectin-3抑制剂可逆转其对TGFBR2和Pro-TGFβ1降解的抑制作用；体内长期给药则能显著缓解DKD小鼠的肾功能损伤、糖尿病表型及肾脏纤维化，进一步提示Galectin-3是治疗DKD肾脏纤维化的新靶点。

结合团队前期研究，Galectin-3还可介导2型糖尿病的两大核心病理特征—胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能障碍：其通过作用于胰岛素信号通路成为胰岛素抵抗治疗靶点（Cell，2016）；通过调控胰岛β细胞钙通道成为改善胰岛β细胞功能的靶点（Nature Communications，2024）。本研究进一步证实其通过作用于肾脏TGFβ1信号通路参与DKD发病，凸显Galectin-3“一靶多效”的特点。因此，开发Galectin-3抑制剂具有良好的临床应用前景。

图 Galectin-3通过增强TGFβ1信号通路促进肾脏纤维化

该研究得到国家自然科学基金（82104263）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016）、北京市教委（BJJWZYJH01201910023028）和科技部（2017YFA0205400）等基金资助。博士研究生陈艺兵和助理研究员姜茜为该论文的共同第一作者，李平平研究员和首都医科大学附属北京友谊医院黄红东教授为共同通讯作者。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504032