近期，药物所高钟镐和黄伟团队在药剂学领域国际权威期刊《Journal of Controlled Release》发表题为“Thymine-functionalized bPEI nanocomplexes for synergistic STING activation and PD-L1 silencing to potentiate cancer immunotherapy”的研究论文。该研究构建了一种新型聚乙烯亚胺衍生物核酸递送载体，该载体具有强效多价干扰素基因刺激因子（STING）激动剂药理活性，并可用于递送PD-L1 siRNA药物，通过同时激活STING通路并阻断PD-L1，重塑“冷”肿瘤中的免疫抑制状态，为抗肿瘤协同免疫治疗提供了新策略。

尽管肿瘤免疫疗法重塑了治疗格局，但其疗效常常受到免疫抑制性肿瘤微环境和全身毒性的限制。STING通路已成为通过I型干扰素信号协调先天性和适应性免疫的关键靶点，然而激活不足和肿瘤内在耐药性往往制约其获益。针对上述瓶颈，研究团队创新性地提出了一种基于分支聚乙烯亚胺（bPEI）的纳米递送平台，旨在通过将STING激活与PD-L1免疫检查点阻断（ICB）相结合形成免疫协同治疗闭环，克服实体瘤免疫治疗中STING激动剂与ICB联合用药面临的递送方式局限、药代动力学特征难以匹配及毒性叠加等难题。该平台的核心是一种新型胸腺嘧啶（Thy）功能化bPEI聚合物（bPEI-Thy），它作为多价STING激动剂，同时将PD-L1 siRNA封装成结构明确的纳米复合物（bPEI-Thy/siPD-L1 NCs）。在体外，该纳米复合物被成功内化，并从内体顺利逃逸；bPEI-Thy激活STING信号，PD-L1 siRNA全面降低细胞中PD-L1蛋白表达。在抗PD-L1抗体敏感和耐药肿瘤模型中的体内研究表明，瘤内注射bPEI-Thy/siPD-L1 NCs可显著抑制肿瘤生长和转移扩散，诱导细胞凋亡，缓解免疫抑制，并延长生存期。机制研究显示，bPEI-Thy/siPD-L1 NCs可促进引流淋巴结中树突状细胞成熟，增强肿瘤组织中CD4⁺和CD8⁺ T细胞与NK细胞活化，升高M1/M2巨噬细胞比例，减少Treg细胞浸润。值得注意的是，bPEI-Thy/siPD-L1 NCs单侧瘤内注射还能抑制远端肿瘤的生长，表明给药后小鼠体内产生了系统性免疫激活。

总体而言，双功能bPEI-Thy/siPD-L1 NCs提供了一个整合型平台，既能激活先天免疫通路，又能阻断适应性免疫检查点，为协同癌症免疫治疗提供了一种安全有效的策略。

药物所职工陈丽青和硕士生宋孟修为共同第一作者，高钟镐研究员和黄伟研究员为共同通讯作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-026）的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.115372