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药物所李平平课题组发现巨噬细胞分泌的半乳糖凝集素Galectin-3抑制胰岛素分泌

2024年5月1日,中国医学科学院药物研究所天然药物及核药基础与新药创制全国重点实验室李平平课题组,在Nature Communications(《自然通讯》)在线发表题为“Galectin-3 Impairs Calcium Transients and β-Cell Function”(半乳糖凝集素-3损伤钙瞬变和β细胞功能)的研究论文。该研究发现了炎症诱导糖尿病胰岛β细胞功能障碍的新机制,为改善β细胞功能的抗糖尿病药物研发提供新靶点和新策略。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的两大特征。肥胖导致胰岛素抵抗,胰岛β细胞经历代偿性胰岛素分泌增加到β细胞功能障碍,最终导致糖尿病。保护β细胞功能对于2型糖尿病的预防和治疗至关重要。探寻β细胞功能受损的分子机制,寻找新的药物靶点亦十分重要。

半乳糖凝集素Galectin-3(Gal3)是一种主要由巨噬细胞分泌的炎症相关因子。课题组前期研究显示,在糖尿病患者和肥胖人群中,血浆Gal3的水平明显升高,肥胖时巨噬细胞大量入侵肝脏、脂肪等胰岛素靶组织,导致Gal3增加并引发胰岛素抵抗(2016,Cell)。本研究在上述研究工作的基础上首次发现糖尿病患者和肥胖人群,以及小鼠胰岛中也有大量巨噬细胞入侵,导致了胰岛中Gal3水平显著升高。Gal3急性作用即可直接抑制胰岛β细胞系、小鼠以及人的原代胰岛葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS),体内敲除Gal3后能够显著改善肥胖及2型糖尿病小鼠的胰岛素分泌,并明显改善胰岛形态,减少β细胞凋亡,延缓糖尿病的发生发展。进一步研究发现,Gal3急性作用是通过与β细胞膜上电压依赖性钙通道的调节亚基γ1(CACNG1)相互作用,抑制葡萄糖刺激的钙内流,从而抑制GSIS。Gal3抗体和抑制剂在体外能够减少Gal3与CACNG1的相互作用,逆转Gal3抑制的钙电流以及小鼠和人胰岛的GSIS;体内长期给予Gal3抑制剂能够显著改善2型糖尿病小鼠的胰岛素分泌和胰岛形态,同时改善胰岛素抵抗,提示Gal3作为药物靶点的可行性。总之,本研究确定靶向Gal3的治疗能够同时改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍,可以更有效地治疗糖尿病。

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图 Galectin-3通过CACNG1引起β细胞胰岛素分泌障碍

该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-026)、北京市教委和科技部等基金资助。助理研究员姜茜、助理研究员赵其锦、博士研究生陈艺兵和助理研究员马春晓为该论文的共同第一作者,李平平研究员为通讯作者。特别感谢天津市第一中心医院副主任医师王树森,北京大学陈良怡教授,浙江大学孟卓贤教授以及中国医学科学院药物研究所崔冰研究员对该工作的重要贡献。感谢北京大学程和平院士、中国科学院生物物理研究所徐涛院士为该工作提供的大力支持和帮助。

论文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-024-47959-1