2020年12月15日，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡友财团队在《Angewandte Chemie International Edition》在线发表了题为“Self-Resistance in the Biosynthesis of Fungal Macrolides Involving Cycles of Extracellular Oxidative Activation and Intracellular Reductive Inactivation”的论文，报道了真菌大环内酯类抗生素生物合成中一种全新的利用胞外激活、胞内失活的氧化-还原平衡来实现精准自抗的机制。

微生物在生活过程中为了竞争资源，产生抗生素来抑制或杀灭其他生物，同时也要避免被自己产生的抗生素所误伤。为此，微生物进化出了多种自我保护机制，包括产生自抗性基因。而这些自抗基因往往也成为多种病原微生物应对抗生素的抗性基因。因此，破解自然界抗生素形成过程的自我保护机制对抗耐药菌的药物研发具有指导意义。胡友财研究团队利用异源表达、蛋白体外生化、绿色荧光蛋白标记等方法，解密了一个16元大环内酯抗生素A26771B (1)生物合成中的自抗奥妙：宿主利用酰基转移酶BerkF在大环骨架上引入琥珀酰侧链，从而促进前体2的有效外排。之后利用外泌蛋白BerkD在胞外将前体2中的羟基氧化成酮基，生成抗生素1。随着1在胞外生成和累积，其可以进入胞内对自身产生威胁。为此，宿主又利用胞内的还原酶BerkC将1中4位羰基还原，使其重新转变为无活性的前体2。最终，通过这种胞内胞外的羟基-羰基的氧化还原互变，有效的实现了精准自抗。在该过程中，2即是1的生成前体也是1的失活产物，实现了非消耗性的循环利用。由于羟基-羰基之间的氧化还原平衡存在于很多抗生素生物合成中，这种自抗机制很可能普遍存在于自然界中。因此，这一自抗机制的破解为抗耐药菌药物的研发带来了新的灵感与启示。

药物研究所胡友财研究员为该文的通讯作者，张亚龙博士为论文的第一作者。该工作得到了国家重点研发计划(2018YFA0901900)、中国医学科学院医学与健康科技创新工程(CIFMS 2017-I2M-4-004)、中国博士后科学基金(2018M630113)等项目资助。药物所庾石山研究员、朱平研究员和胡海宇研究员于疫情困难时期在仪器和实验空间等方面提供了诸多帮助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202015442