多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的神经内分泌-代谢紊乱疾病，也是女性不孕的首要病因之一。下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴功能紊乱是PCOS的核心病理机制，GnRH神经元功能异常，垂体促性腺激素分泌失衡，进而引发卵巢雄激素过量合成、卵泡发育受阻及全身性代谢异常。由于发病机制复杂，迄今全球尚无获批用于PCOS的药物，国外设计的单一靶点分子也均未成功。目前临床常用短效避孕药或二甲双胍缓解症状，但难以从根源上改善患者的神经-内分泌组织功能，恢复自然受孕的能力有限。

近日，药物所刘玉玲教授团队，联合无锡市人民医院，立足植物来源的“分子群”天然药物“桑枝总生物碱（SZ-A）”，完成了从基础研究到研究者发起临床试验（IIT）的全链条探索，首次揭示SZ-A通过多通路调控HPO轴功能，重塑激素与代谢稳态、促进卵泡成熟，从而实现对PCOS的治疗作用。相关成果“Morus alba L. (Sangzhi) alkaloids reduce polycystic ovary syndrome by improving hypothalamic-pituitary-ovarian axis function” 在线发表于植物医药国际权威期刊《Phytomedicine》。

SZ-A是从中药桑枝中提取的生物碱有效组分，主要活性成分为DNJ、Fagomine及 DAB，2020年获批上市用于2型糖尿病治疗。基于其广泛组织分布特征及多重代谢调控作用，研究团队将其拓展至PCOS治疗领域。模拟临床特征成功构建肥胖、非肥胖PCOS大鼠模型，建立多维度药效评价体系，明确SZ-A治疗PCOS药效优于短效避孕药及二甲双胍阳性药。开展了随机双盲安慰剂对照的IIT，证实SZ-A可显著降低患者游离雄激素指数、改善月经周期及代谢水平，对肥胖型与非肥胖型PCOS患者均有良好疗效，且安全性良好。从整体动物到细胞实验，结合多组学技术，阐释了SZ-A既能修复下丘脑线粒体功能、调控GnRH信号通路、恢复激素轴分泌失衡，又能改善卵巢胰岛素抵抗与炎症微环境，同时还可拮抗高雄激素诱导的卵巢颗粒细胞凋亡，促进卵泡成熟，多通路协同调控HPO轴功能，系统性重建内分泌与代谢稳态治疗PCOS。该成果首次揭示SZ-A兼具“调控HPO轴上游信号、保护卵巢功能、调节代谢紊乱” 的多重生物学功能，突破了现有治疗的局限，为开发全新机制PCOS治疗药物提供了关键理论与实验依据，为PCOS临床治疗提供基于天然药物的新策略。

药物所刘玉玲教授与无锡市人民医院许岚教授、贺晴教授为论文共同通讯作者，清华大学-北京五和博澳联合博士后刘圆圆、无锡市人民医院吴若妍为共同第一作者。研究得到北京市自然科学基金（L246028），北京市科技计划项目（Z251100004625070），和中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-026）项目资助。