糖尿病的患病率逐年增高，已成为继心血管疾病、肿瘤之后另一个严重危害人类健康的慢性非传染性疾病。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征。胰岛素抵抗形成过程中会代偿性增加血胰岛素水平，出现高胰岛素血症。长时间的配体浓度增加通常会引起受体脱敏。动物和临床研究表明高胰岛素进一步加剧胰岛素抵抗的进程，促进2型糖尿病的进展。然而，胰岛素对胰岛素抵抗作用的分子机制尚不清楚。

2022年9月 21 日中国医学科学院药物研究所李平平课题组在Nature Metabolism期刊发表题为 “Insulin induces insulin receptor degradation in the liver through EphB4“的研究论文，该论文发现受体酪氨酸激酶成员EphB4介导胰岛素诱发的胰岛素抵抗，同时明确EphB4作为治疗2型糖尿病新药靶的可行性。

本研究首次发现EphB4能够直接与胰岛素受体（InsR）形成相互作用；生理和病理浓度的胰岛素均增加EphB4与InsR 的相互作用；在肝细胞中，EphB4 通过其Ap2 结合位点进而介导胰岛素受体内吞并经溶酶体途径降解；在小鼠肝组织中，敲除EphB4能够有效改善饮食诱导或遗传因素导致的肥胖小鼠模型的胰岛素抵抗状态；在糖尿病模型 db/db小鼠中，慢病毒shRNA敲低EphB4或给予EphB4抑制剂均明显增强动物的胰岛素敏感性，改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态。因此，本研究揭示胰岛素促进胰岛素受体降解这一生物学过程的新机制，亦为胰岛素抵抗和2型糖尿病的治疗提供潜在新药靶。

课题得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016, 2016-I2M-1-011）、北京市教委、科技部和国家自然基金委等基金资助。李平平课题组助理研究员柳星峰博士为该论文第一作者，李平平研究员为通讯作者。

论文链接： https://doi.org/10.1038/s42255-022-00634-5