近日，药物所庾石山团队在国际知名期刊《Advanced Science》（先进科学）在线发表了题为“Meisoindigo Acts as a Molecular Glue to Target PKMYT1 for Degradation in Chronic Myeloid Leukemia Therapy”的研究论文。该研究首次揭示了甲异靛（Meisoindigo）作为一种“分子胶”的全新作用机制，通过促进PKMYT1与E3泛素连接酶TRIM25的相互作用，诱导PKMYT1的降解，从而实现对慢性髓性白血病（CML）的有效治疗。

CML是一种恶性血液肿瘤，尽管多种激酶抑制剂已广泛应用于临床，但如何克服耐药仍是亟待解决的难题。甲异靛是天然产物靛玉红的衍生物，由我所吴克美教授、籍秀娟教授等创制的一类原创新药，自1992年在中国获批上市以来，已被用于CML的临床治疗，并展现出显著的疗效。然而，其确切的分子靶点和作用机制长期未阐释清楚。

研究团队通过活性蛋白质组分析结合化学生物学手段，深入解析了甲异靛的作用机制。研究发现，甲异靛特异性地与靶标蛋白PKMYT1的301位半胱氨酸（Cys301）可逆共价结合，并作为“分子胶”显著增强PKMYT1与E3泛素连接酶TRIM25之间的相互作用，触发PKMYT1的K48连接多聚泛素化修饰，进而通过蛋白酶体途径使其降解。PKMYT1的降低导致白血病细胞周期阻滞于G2/M期，同时引发线粒体功能障碍和早期凋亡，从而抑制白血病细胞增殖和转移，最终延缓疾病进展。

这一研究不仅阐明了甲异靛在慢性髓性白血病治疗中的直接靶点和分子机制，还为开发基于PKMYT1降解的分子胶疗法提供了新的思路。

该研究得到了国家自然科学基金重点项目（22337007）的资助。药物所博士生张召欣、李树颖和李方飞为共同第一作者，庾石山研究员、李勇研究员、金晶研究员和刘云宝研究员为共同通讯作者。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/advs.202413676