2025年4月28日，药物所王琰研究员与蒋建东院士、王晓良研究员合作共同在国际著名期刊Engineering（工程）在线发表了“Berberine Protects Cerebral Vessels and Alleviates Diabetic Encephalopathy by Inhibiting the Production of δ-Valerobetaine in the Gut Microbiota”（小檗碱通过抑制肠道菌δ-氨基戊酸甜菜碱保护脑血管而改善糖尿病脑病），首次阐明了小檗碱（难吸收）通过抑制肠道菌代谢物δ-氨基戊酸甜菜碱（δ-VB）保护脑血管，从而改善糖尿病脑病的作用机理。

糖尿病患者因高血糖导致的认知障碍称为糖尿病脑病（DE），其患痴呆症的风险比非糖尿病患者高出约73%。DE发病机制复杂，临床上缺乏有效的治疗药物。本研究首次证明小檗碱（BBR）显著改善2型糖尿病脑病KK-Ay（2DEK）小鼠的认知功能。采用高分辨率的荧光显微光学断层扫描技术对BBR治疗前后2DEK小鼠的全脑组织进行成像，结果表明治疗后糖尿病脑病小鼠脑血管的完整性显著改善，包括不同脑区（PtA,CA1和CA3）的平均血管直径、血管长度或总血管体积的增加。进一步的机理研究表明，口服BBR调节了2DEK小鼠的肠道菌结构与功能，其中肠道菌代谢物δ-VB的产生被显著抑制。由于肠道δ-VB可被吸收入血，并可与TLR-4发生相互作用而激活血管上皮细胞TLR-4/MyD88/NF-κB炎症通路，因此BBR可能通过降低肠道δ-VB水平而保护DE小鼠的脑血管，进而改善2DEK小鼠认知和学习记忆能力。此外，BBR还通过调节产短链脂肪酸（SCFA）/ 脂多糖（LPS）细菌的丰度来增加SCFA的产生，并降低肠道中的LPS水平协同抑制TLR-4/MyD88/NF-κB炎症通路。总之，本研究发现肠道菌代谢物δ-VB是导致脑血管病变及认知障碍的可能机制，而BBR可通过下调肠菌中的δ-VB水平保护脑血管，从而改善DE。此研究是课题组继前期发现BBR可通过肠道菌增加脑中多巴/多巴胺改善帕金森病的基础上，再次阐释了BBR可通过抑制肠道菌δ-VB而改善DE（图1），这些研究对揭示我国天然药物通过肠道菌改善重大慢病的机理具有重要的理论指导和临床意义。

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2023-I2M-2-006），国家重点研发计划（2022YFA0806400），国家自然科学基金（82173888和81973290）等项目和“创新药临床前研发药代-药效关键技术”北京市重点实验室（Z141102004414062）支持了该研究。药物所张正威（2023届博士生）、王伟平助理研究员、胡家淳（2021级直博生）、鲁金月（2022级直博生）为本文共同第一作者，王琰研究员、蒋建东院士、王晓良研究员为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.04.018

图1小檗碱通过抑制肠道菌代谢物VB保护脑血管并改善糖尿病脑病