近日，中国医学科学院药物研究所天然药物及核药基础与新药创制全国重点实验室彭英研究员团队在国际期刊Journal of Clinical Investigation（临床研究杂志）在线发表题为“TIMP2 ameliorates blood-brain barrier disruption in traumatic brain injury by inhibiting Src-dependent VE-cadherin internalization”（TIMP2通过抑制Src依赖性VE-钙微笑在黏蛋白内化改善创伤性脑损伤中的血脑屏障破坏）的研究论文。该工作报道了组织基质金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP2）通过抑制Src依赖性VE-钙黏蛋白内化和应力纤维形成改善血脑屏障功能失调治疗创伤性脑外伤（TBI），为TBI药物研发提供新思路。

TBI是由于外伤导致脑组织严重损害的疾病，已成为全世界青壮年人群致残和死亡的首位原因。血脑屏障功能异常是推动TBI继发性损伤进展的重要因素， 但目前在TBI病理条件下能有效调控血脑屏障功能的分子十分有限。大量证据表明，TBI急性期急剧增加的基质金属蛋白酶（MMP）和细胞骨架系统紊乱是导致血管内皮通透性增加的重要因素，抑制MMP活性同时稳定细胞骨架可能是改善TBI所致血脑屏障功能失调的潜在策略。

TIMP2是一种具有抑制MMP活性和通过受体结合显示细胞因子样活性双重功能的分子。彭英研究团队发现，TIMP2和无MMP抑制活性的 TIMP2突变体AlaTIMP2均可减轻TBI小鼠的神经功能缺陷和血脑屏障渗漏。采用缺氧和炎症因子建立离体TBI模型，给予 TIMP2 重组蛋白可改善血管内皮细胞屏障功能损伤、逆转紧密连接蛋白表达下调、稳定VE-钙粘黏蛋白（维持血脑屏障低渗透性重要组分）的膜定位。进一步通过免疫沉淀联合质谱分析，以及采用在体靶向脑微血管内皮细胞的血清型AAV-Br1，研究团队发现TIMP2与血管内皮细胞上的整合素α3β1受体结合，抑制Src激活依赖性VE-钙黏蛋白磷酸化以及随后的VE-钙黏蛋白内化。TIMP2介导的VE-钙黏蛋白膜稳定性通过调控Rac1活性抑制应力纤维的形成，最终稳定细胞骨架减轻TBI导致的血管内皮屏障功能损伤。

图. TIMP2通过减少VE-钙黏蛋白内化稳定细胞骨架，改善脑外伤血脑屏障功能失调

本研究发现TIMP2重组蛋白通过靶向MMP同时抑制细胞骨架重排，以双重活性维持血脑屏障完整性从而减轻TBI神经功能损伤，为开发新型靶向血脑屏障药物治疗TBI提供理论依据。

该工作得到国家自然科学基金（81872855和82073835）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目（2021-I2M-1-028 和2022-I2M-2-002）、北京协和医学院2019年学科建设（201920200802）等基金支持。中国医学科学院药物研究所副研究员唐婧姝为论文第一作者，彭英研究员为通讯作者。

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/164199