2025年1月22日，药物所王琰研究员、蒋建东院士与国家应急医学研究中心周云芝教授合作共同在国际著名期刊Advanced Science（先进科学）在线发表了“Multiple Enzymes Expressed by the Gut Microbiota Can Transform Typhaneoside and Are Associated with Improving Hyperlipidemia”（肠道菌表达的多酶转化香蒲新苷改善高脂血症）论文，首次报道由肠道菌表达的多种代谢酶Rha/Glu-Flr-Chi(鼠李糖苷水解酶/葡萄糖苷水解酶-黄酮还原酶-查尔酮异构酶）整合驱动了中药蒲黄的活性成分-香蒲新苷在肠道的代谢转化而改善高脂血症，阐释了天然药物（难吸收）通过肠道菌多种功能代谢酶转化生成终端活性代谢物改善慢病（高脂血症）的独特作用机理。

我国原创天然药物在国际上占有重要地位，但是天然药物普遍存在难吸收的特点，这种药代特性难以解释其药效作用机理。近年来越来越多的临床证据表明肠道菌显著影响了疾病（尤其慢病）的发生发展，提示了天然药物可能通过干预肠道菌对疾病产生疗效。因此，探索天然药物基于肠道菌的代谢转化及药效机理，并以此发现肠道菌潜在的药物作用靶点已逐步成为天然药物创新研究的新领域之一。然而，天然药物在肠道菌作用下的代谢转化是个复杂过程，而肠道菌表达多种酶介导的药物代谢过程及药理学意义尚不清楚。

香蒲新苷（TYP）为中药蒲黄的活性成分，是一种天然黄酮化合物。该研究探讨了TYP与肠道菌表达多种代谢酶的作用过程及其改善高血脂症的机理。通过在大肠杆菌中过表达鼠李糖苷水解酶（Rha），研究结果证实了TYP在通过Rha去除鼠李糖后代谢为异鼠李素-3-O-新橙皮苷（M1）和异鼠李素-3-O-葡萄糖苷（M2）；同时通过敲除葡萄糖苷水解酶（Glu）确认了TYP在去除葡萄糖后通过Glu产生异鼠李素（M3）。结合分子对接的结果表明，M3通过黄酮还原酶（Flr）和查尔酮异构酶（Chi）转化为3, 4-二羟基苯乙酸（M4）、原儿茶酸（M5）和3-羟基苯乙酸（M6）。进一步，通过HepG2细胞实验、OB/OB鼠体内药效实验并结合粪菌移植实验等进一步显示了6种代谢物中M3和M5具有比TYP更显著的降血脂药效；同时，TYP及其代谢物M3和M5也刺激了肠道菌增加了短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，而给予OB/OB鼠口服丁酸后其降血脂的药效提示了丁酸协同TYP发挥药效。此外，TYP可以通过升高ZO-1，Occludin和Claudin-5表达而保护肠道屏障。总之，该研究首次阐明肠道菌表达多种功能代谢酶（Rha/Glu→Flr→Chi）共同参与天然黄酮化合物在肠道的代谢转化及作用机理，对解析难吸收天然药物的药理学具有重要意义（如图）。

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-007, 2021-I2M-1-027, 2021-I2M-1-028），国家重点研发计划（2022YFA0806400），国家自然科学基金（82173888和81973290）和“创新药物非临床药物代谢及PK-PD研究”北京市重点实验室（Z141102004414062）等项目资助了该研究。徐慧（2020级直博生）、冯茹（2024级博士生）、叶孟亮（博士后）为本文共同第一作者，药物所王琰研究员、蒋建东院士，以及国家应急医学研究中心周云芝教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411770