完成单位：中国医学科学院药物研究所

获奖情况：2014年教育部自然科学奖二等奖

（方唯硕  戴均贵  陈晓光  李 燕  王少戎  谢 丹  王洪波  杨春刚  刘 晓  李 燕 盛 莉  李 轩  邹建华  张 翼  王 磊  梅 梅）

简 介

紫杉醇（Paclitaxel, Taxol®）是从红豆杉植物中发现的抗肿瘤天然药物。紫杉醇是细胞毒类化疗药的代表，广泛用于癌症的治疗，但日益严重地受到原发性或获得性药物耐药的影响。

为了解决紫杉醇类药物的耐药问题，我们着手研发对多种耐药机制均有疗效的紫杉烷。最终获得了阿奇他赛和NPB-014作为抗肿瘤1.1类新药的候选物进行开发。首先从C-2修饰的紫杉醇类似物入手，获得多个同时对抗Pgp过表达和微管点突变介导肿瘤耐药有效的化合物。其中化合物CTX4(又称LX2-32C，阿奇他赛)对耐药肿瘤细胞A2780AD的活性紫杉醇高50倍，并且对微管具有较高的亲和力。紫杉烷类化合物结构复杂，传统化学方法较难对其进行有效的优化。由此，我们采用微生物、植物培养细胞对其开展系统的生物催化结构优化，结合化学法设计合成了400余个衍生物。经体外/内药效学评价得到NPB-014等5个具有显著逆转肿瘤MDR活性的候选药物。

阿奇他赛的体内作用与细胞水平的结果类似，在20mg/kg剂量下对荷瘤小鼠体内耐紫杉醇卵巢癌MX-1/Taxol的抗癌作用明显优于紫杉醇，且对数种敏感肿瘤的作用与紫杉醇类似。NPB-014经体内药效和药代研究中发现，其对内在和获得耐药的多种耐药裸鼠异体植瘤的紫杉醇耐药具有较强的逆转作用。在化合物剂量为10µM时，其对体外模型紫杉醇耐药的逆转活性能达到阳性对照的3倍。机理研究表明，NPB-014可增强紫杉醇及长春新碱对微管的聚合和解聚作用，并具有光谱药物转运蛋白抑制作用，能给予MDR肿瘤更多的治疗机会。