完成单位：中国医学科学院药物研究所

获奖情况：2019年中华医学科技奖二等奖

               （杜冠华 吕 扬 宋俊科  方莲花 邢  逞  王月华 杨海光  王守宝  杨世颖  张 莉）

简 介

复杂代谢表型化合物是指疗效好，但体内药物代谢动力学特点和过程复杂、评价难度大的一类化合物。新药研发的关键问题之一是化合物的药物代谢动力学特性。化合物的吸收、分布、代谢和排泄性质是成药性的重要评价内容。目前，候选药物在临床上大部分因其药代动力学性质问题而失败。对复杂代谢表型化合物的药代动力学性质进行评价，是新药研发的关键环节，这些化合物一般体内过程复杂，分析困难；生物利用度过低或过高，不适用现有生物利用度评价方法；代谢产物多样，监测困难；晶型物质状态多样，不同晶型的药代性质差别大；中药及复方药物有效成分多样，有效成分组的同步监测难度大。这些特点决定了复杂代谢表型化合物的药代性质评价更加困难。传统评价方法将一部分药效良好但药代性质评价困难的化合物淘汰，但这些化合物本身可能会成为非常有效的临床治疗药物。本项目以复杂代谢表型化合物的药代性质评价为导向，通过研究与评价策略的有效整合，围绕复杂代谢表型化合物的特点，通过技术创新，建立复杂代谢表型化合物的药代评价技术体系，提高化合物评价的准确性和有效性，为复杂代谢表型化合物新药研发提供技术支撑。

主要研究内容包括：（1）建立极低和复杂生物利用度化合物的药代评价体系，创造性应用新型化合物药代动力学评价模型，建立评价极低及复杂生物利用度化合物药代特性的新模式和技术体系。（2）建立代谢产物多样性化合物的药代动力学研究评价体系，通过对药物代谢酶的研究，及体内外代谢产物的定性与定量研究，形成代谢产物多样性化合物的药代评价体系。（3）建立不稳定性化合物的药代动力学研究评价体系，综合应用酸碱度调节、抗氧化剂、官能团保护剂、温度控制等策略，实现不稳定性化合物的药代动力学性质评价。（4）建立化合物优势晶型的差异药代动力学研究评价体系，比较不同晶型的药代性质差异，评价出优势药物晶型。（5）建立中药及复方药物有效成分组的多组分药代研究评价体系，促进中药及复方药物有效成分的药代动力学性质评价。

主要技术创新点如下：（1）综合应用高灵敏度定量分析技术、快速药物体外代谢稳定性评价技术、体外药物代谢产物快速鉴定技术、药物体内外酶的诱导与抑制作用评价技术等，推动复杂代谢表型化合物的药物研发。（2）建立优势药物晶型的筛选与评价体系，综合应用复杂代谢表型化合物评价技术及小动物固体给药技术，推动优势晶型药物的研发。（3）建立以液质联用多组分同时测定技术为特点的中药及复方有效成分组药代动力学成药性评价技术体系。