最新动态

药物所解可波、戴均贵团队与合作者在中药活性成分岩白菜素生源途径解析与重构研究中取得新进展

时间:2024-04-30

来源:生物合成室

浏览量:

4月26日,中国医学科学院药物研究所解可波、戴均贵团队与中央民族大学杨林教授团队在Nature Communications(自然通讯)在线发表题为“Unravelling and reconstructing the biosynthetic pathway of bergenin”(“岩白菜素生物合成途径的解析与重构”)的研究论文。该研究解析了结构独特、稀有碳糖苷类中药活性成分岩白菜素的生源途径,并在微生物底盘细胞中重建了其生物合成途径,实现了岩白菜素的从头生物合成,为解决稀有碳糖苷资源匮乏的难题提供了范例。

岩白菜素(bergenin)是传统中药紫金牛、朱砂根以及岩白菜的主要活性成分,具有抗炎、镇痛、镇静等药理活性,已在临床上用于治疗慢性支气管炎。但是岩白菜素的药源植物多生长在高海拔地区,生长缓慢、产量低,其化学合成也面临挑战,尤其是关键C-糖基与O-甲基的选择性引入,使得岩白菜素的药源匮乏、可持续性供应困难。此外,岩白菜素作为结构独特、稀有的邻苯三酚碳糖苷类化合物,其生物合成关键酶尤其是C-糖基转移酶尚未发现。

在该研究中,为解析岩白菜素生物合成途径,研究人员首先结合药源植物紫金牛(Ardisia japonica)的转录组与次级代谢组分析等,成功挖掘到一个新颖2-C-糖基转移酶(2-CGT)AjCGT,可高效、选择性催化独特的没食子酸类进行2位C-糖基化。随后,利用基因共表达分析,发现了高度选择性的没食子酸4-O-甲基转移酶(4-OMT)AjOMT。在此基础上,进一步将上游没食子酸合成基因、甲基供体与糖基供体合成基因以及AjCGTAjOMT基因共同构建于大肠杆菌底盘细胞中,完成了岩白菜素生物合成直接前体异岩白菜素(4-OMGA-Glc)的从头生物合成,并且,仅需将发酵液调为酸性异岩白菜素即可完全转化为岩白菜素,最终实现了以葡萄糖作为原料从头合成岩白菜素。

为进一步提高岩白菜素的产量,研究人员将生物合成途径分为没食子酸生产、供体生产及甲基化-糖基化后修饰等三大模块分别进行优化。通过关键基因密码子优化、关键酶定向进化、底盘细胞代谢流调整等策略进行全面优化,最终岩白菜素的产量提高了10余倍,达到1.41 g/L,具有良好的产业化应用前景,本研究为解决中药资源匮乏问题提供了思路。

1-web.png

图1. 岩白菜素生物合成途径解析、重构、优化与高效生物合成

中国医学科学院药物研究所解可波研究员、戴均贵研究员及中央民族大学杨林教授为共同通讯作者,中国医学科学院药物研究所解可波、中央民族大学硕士生闫锐琪、谢冰寒、刘琦为共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划(No. 2023YFA0914100)、国家自然科学基金(No. 82373995)和医科院创新工程(No. 2021-I2M-1-029)的支持。


原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-47502-2