2020年10月14日，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室、中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室戴均贵团队与新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室叶菲团队合作在《Nature Communications》在线发表了题为“Exploring and applying the substrate promiscuity of a C-glycosyltransferase in the chemo-enzymatic synthesis of bioactive C-glycosides”的论文，报道了一来源于中药芦荟的新颖C-糖基转移酶可罕见对不含酰基的芳香酚类化合物进行高效C-糖基化，结合化学法合成了具有良好SGLT2抑制活性和选择性的新颖C-糖苷，该研究对抗糖尿病创新药物的发现及绿色合成具有重要意义。

C-糖基是多种临床药物及活性天然产物的必需药效基团。C-糖苷在自然界中分布局限、结构多样性不足，同时化学法C-糖基化面临选择性差、基团保护与脱保护等挑战，路线长、成本高，而酶法可克服上述不足。戴均贵研究团队应用转录组学等技术从芦荟中发掘到一个新颖C-糖基转移酶（AbCGT），该酶能高效催化多种不含酰基的芳香苷元进行C-糖基化。研究者利用化学法一步合成多种苷元，再利用酶法高效选择性引入C-糖基，实现了多种新颖C-糖苷的酶-化学法合成。叶菲团队针对C-糖苷对分子靶点SGLT2的生物活性及其作用特征进行了研究，发现了16个具较强SGLT2抑制活性的新颖C-糖苷，并探讨了构效关系。通过进一步SGLT2选择性评价和3种动物模型的控制血糖水平的药效评价，发现了一个具有药物开发潜力的新颖C-糖苷。在此基础上，研究者构建了全细胞催化合成体系，目标活性C-糖苷理论产量可达3.95 g/L，实现了其绿色、经济合成。该研究不仅为C-糖基转移酶的实际应用提供了方向，亦为抗糖尿病创新药物发现提供了先导化合物。

图1. 抗糖尿病活性C-糖苷的酶-化学法合成

药物研究所戴均贵研究员、叶菲研究员、解可波副研究员为该文的共同通讯作者，解可波与张晓琳博士为论文的共同第一作者。该项目得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CIFMS-2016-I2M-3-012）、国家自然科学基金、重大新药创制与合成生物学学科建设专项等项目资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-18990-9