磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是细胞内重要的信号转导分子，对肿瘤的发生发展起到关键作用，靶向PI3K是当前抗肿瘤药物研究领域的重要方向。药物研究所许恒/陈晓光研究团队近期在该领域取得了研究进展，并在药物化学权威期刊发表系列研究论文。研究团队通过合理的药物分子设计，发现了新颖的2-氨基-4-甲基喹唑啉骨架结构，具有优越的PI3K抑制活性以及体内外抗肿瘤活性和良好的成药性，而且部分化合物能够透过血脑屏障（J. Med. Chem. 2018, 61, 6087-6109）。在此工作的基础上，利用多重药理学的设计思路，该团队又设计合成并评价了一系列结构新颖的PI3K/HDAC双重抑制剂。通过系统的构效关系研究，发现了多个对PI3K和HDAC均具有纳摩尔水平抑制活性和协同抗肿瘤活性的化合物，具有进一步开发的价值。相关工作在J. Med. Chem.上发表了封面论文, 药物所助理研究员张可辉和副研究员来芳芳为该论文的共同第一作者，陈晓光研究员和许恒研究员为该论文的共同通讯作者 (J. Med. Chem. 2019, 62, 6992-7014)。

除肿瘤外，该团队还探索了PI3K抑制剂对特发性肺纤维化（IPF）的治疗作用。特发性肺纤维化是一种严重的致命性肺部疾病，患者在确诊后的生存期通常仅有2-3年。该研究团队发现的4-甲基喹唑啉类PI3K抑制剂对小鼠MLG2908肺成纤维细胞表现出优越的增殖抑制活性，且在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，能够改善肺功能和病理损伤，降低模型动物肺组织羟脯氨酸含量和α-SMA水平，同时具有良好的药代特性和安全性，因此对特发性肺纤维化具有潜在的治疗作用，具有进一步开发的价值。相关研究工作在J. Med. Chem.上发表了封面论文，药物所副研究员林松文、副研究员金晶以及硕士生刘盈为该论文的共同第一作者，陈晓光研究员和许恒研究员为该论文的共同通讯作者 (J. Med. Chem. 2019, 62, 8873-8879)。

该研究团队依托于中国医学科学院小分子肿瘤免疫治疗药物研究重点实验室，上述研究得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程 (2017-I2M-3-011、2017-I2M-1-010)以及国家“重大新药创制”科技重大专项(2018ZX09711-001) 等基金的支持。

 

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00416

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00390

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00969

 

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