药物所天然药物活性物质与功能国家重点实验室继从有毒药用植物单刀根内生真菌Penicillium dangeardii中发现新颖结构化合物Penicillactones A–C（Org. Lett., 2013, 15, 5206–5209）以及真菌毒素rubratoxin B等后，又在其生物合成机制研究中取得重要进展。

近日，化学领域国际权威杂志《Angewandte Chemie International Edition》在线发表了药物所国家重点实验室的最新研究成果：多步串联的氧化还原反应参与蛋白磷酸酶抑制剂Rubratoxin A的生物合成。该研究发现二聚酸酐前体通过4个α-酮戊二酸(α-KG)依赖的双加氧酶的区域选择性氧化和一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合蛋白的氧化而产生真菌毒素Rubrotoxin B，最终在一个铁还原酶的作用下选择性地将其中一个马来酸酐的羰基还原形成γ-羟基丁烯酸内酯，从而生成潜在抗肿瘤药物Rubrotoxin A。同时，该项研究还发现其中1个α-KG氧化酶RbtB罕见参与了不同位置、不同生物合成阶段的两步氧化反应，并首次报道了铁还原酶类参与天然产物的生物合成，这与铁还原酶通常参与植物和微生物等对Fe²⁺的吸收或呼吸链电子传递不同，是天然产物生物合成的新发现。

研究成果系统展示了内生真菌“药物工厂”是如何通过体内复杂的氧化酶系逐步完成剧毒的真菌毒素的合成，又通过还原酶系将毒性基团进行改造的同时降低其毒性并提高其抗癌活性的过程，生动地体现了大自然神奇完成“恶魔”形成及其向“天使”转化的过程。

该项研究是由我所国家重点实验室室胡友财研究员课题组、庾石山研究员课题组与唐奕教授课题组经多学科交叉、多成员合作下共同完成。胡友财研究团队从事真菌天然产物的发现及其生物合成研究，庾石山研究团队从事有毒药用植物及其内生真菌的活性天然产物研究，唐奕研究团队从事天然药物合成生物学研究，三个课题组通力合作，共同组建了有毒药用植物-内生真菌-真菌毒素-生物合成的一体化研究体系，成为国家重点实验室继承发展、协同攻关的新增长点。这也是胡友财研究员自引进回所以来作为通讯作者在该杂志发表的第2篇高水平研究论文。

在北京协和医学院将迎来百年华诞之即，该研究成果也是国家重点实验室献给协和百年校庆的一份礼物。

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