时间：2017-05-09
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急性早幼粒细胞白血病（APL）是由原癌蛋白PML-RAR诱发的白血病亚型，具有发病凶险、早期死亡率高的特点。目前临床广泛采用的全反式维甲酸（ATRA）和砷剂联合治疗方案虽能明显改善疾病预后，但严重的毒副作用以及部分患者存在复发的现象，敦促研究人员进一步探索该疾病的发病机制、寻找潜在的治疗药物。国际权威科学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）于2017年5月8日在线发表了药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队的研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通过与原癌蛋白PML-RAR相互作用，维持了该蛋白的稳定，抑制p53介导的抗癌作用，促进APL发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。胡卓伟研究员为文章的通讯作者，李珂博士和硕士研究生王凤为共同第一作者。
近期研究显示，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通过扮演应激反应感受器的角色，连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。Trib1和Trib2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病（AML）的发病及其分子机制研究已被逐步阐明，但Trib3与白血病之间的关系却鲜有提及。胡卓伟研究团队针对TRIB3蛋白进行多年研究，该团队早期研究成果显示，TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移，还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。在本次《癌细胞》在线发表的研究中，该团队发现多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3，并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。使用三转基因小鼠模型，研究团队进一步发现，敲除PML-RAR转基因小鼠的Trib3后，小鼠不再发生APL；而敲入Trib3的PML-RAR转基因小鼠APL发生率为100%，并且发病时间明显提前；该研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成；妨碍APL细胞发生分化；维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果显示TRIB3参与PML-RAR诱发的APL发病和疾病进展。
近年来，蛋白质质量控制（Protein quality control）是肿瘤领域的研究热点之一。蛋白质质量控制失调，例如自噬（Autophagy）或者泛素蛋白酶体降解系统（ubiquitin proteasome system，UPS）的功能障碍，促进肿瘤发生和发展。胡卓伟教授研究团队近年来所开展的蛋白质质量控制与肿瘤相关研究成果多次发表于《Nature Communications》、《Autophagy》、《Hepatology》和《Cancer Research》等高影响力专业杂志。基于以上研究，该团队现在进一步发现，APL细胞中高表达TRIB3通过与PML-RAR/PML发生相互作用，抑制PML-RAR的苏木化、泛素化和降解，维持PML-RAR原癌蛋白的功能。该团队研究人员通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物，该先导物可以解除TRIB3与PML-RAR之间的相互作用。令人惊喜的是，该团队将一段细胞穿膜肽与先导物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RAR的降解，恢复PML核小体的数量，而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域，并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值。胡卓伟教授研究团队表示，阻断TRIB3与PML-RAR蛋白质间相互作用不仅为APL治疗提供了新的思路和策略，同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。
这项研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制，不但鉴定和发现了TRIB3与PML-RAR相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点，更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽，实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。此项研究成果主要由胡卓伟教授研究团队完成，并获得了多项国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金的资助。
