2023年2月3日，中国医学科学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室庾石山团队、于海波团队、张崇敬团队与中国医学科学院基础医学研究所马超团队在国际著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B《药学学报》英文刊在线发表了“Rhodojaponin VI indirectly targets Cav2.2 channels via N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein to alleviate neuropathic pain”（木藜芦烷毒素Rhodojaponin VI通过N-乙基马来酰亚胺敏感融合蛋白，间接靶向钙离子通道Cav2.2以缓解神经性疼痛）的论文，首次阐明麻沸散主要药味闹羊花（羊踯躅）中木藜芦烷毒素的镇痛活性机制。

中药在我国已应用数千年。发现中药单体成分作用靶点和相关作用机制，不仅可以揭示中药作用的科学原理，而且能够有效推进中药现代化进程。闹羊花为杜鹃花科植物羊踯躅的花。据记载，汉代经典医学著作《神农本草经》将羊踯躅列入有毒中药，其花果具有缓解疼痛效果。华佗为三国名将关羽刮骨疗毒所用的麻醉剂即为麻沸散，麻沸散的主要组方药味为闹羊花。药物所庾石山团队从羊踯躅的花（闹羊花）、根和果实中获取60余个木藜芦烷型二萜化合物（即木藜芦烷毒素），经过药效评价证实闹羊花等发挥镇痛作用的关键药效物质为木藜芦烷毒素，尤其是发现Rhodojaponin VI等9个化合物的镇痛作用与吗啡相比更强或相当，而且其镇痛作用不被纳洛酮阻断。表明其镇痛作用机制可能与阿片类镇痛药不同，具有新的机制。因此，揭示其作用靶点和作用机制不仅为治疗疼痛提供新的策略，而且为开发新型镇痛药提供新的潜在靶标。

研究团队发现木藜芦烷毒素Rhodojaponin VI（Rho）在神经性疼痛模型中表现出显著的镇痛效果，并可逆地抑制C纤维传导。考虑到Rho结构修饰的范围窄并且合成的探针活性丧失，研究团队利用热蛋白质组分析（TPP）发现Rho的镇痛活性靶标蛋白为N-乙基马来酰亚胺敏感融合蛋白（N-Ethylmaleimide-Sensitive Fusion protein，NSF），并通过分子生物学和生物物理实验证实NSF为Rho的关键靶标。敲低NSF显著减弱大鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型（CCI）的机械痛和热痛敏反应。该研究发现NSF可促进N型钙离子通道Cav2.2的跨膜运输，增加钙通道的电流强度，而Rho可逆转NSF对Cav2.2钙通道的相关作用。因此，木藜芦烷毒素Rho的镇痛作用是通过抑制NSF介导的Cav2.2钙通道跨膜运输而实现缓解神经性疼痛，是一种新型的镇痛机制和有前景的治疗靶标。

该工作得到国家自然科学基金重点项目（21732008）、国家自然科学基金面上项目（81771205）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2022-I2M-JB-009）、国家博士后创新人才支持计划（BX20180053）等项目的支持。药物所庾石山研究员、基础所马超教授及药物所于海波研究员、张崇敬研究员为论文共同通讯作者，药物所陈科良助理研究员、基础所王涛助理研究员、药物所李勇研究员和吴军博士为论文共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.021