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药物所许述团队实现新型萘醌类天然产物Naphthospironone A的首次全合成

时间:2023-04-23

来源:许述课题组

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2023年4月19日,中国医学科学院药物研究所合成药物化学研究室许述团队在国际顶级化学期刊Angewandte Chemie International Edition(《德国应用化学》)上在线发表了题为“Asymmetric Total Synthesis of Naphthospironone A”(“Naphthospironone A 的不对称全合成”)的研究论文,首次报道了复杂笼状活性天然产物Naphthospironone A的全合成。

Naphthospironone A是2010年朱华结和文孟良课题组从锡尾矿碱性土壤中的极端微生物拟诺卡氏属放线菌的培养液中分离得到的复杂活性天然产物。药理活性筛选发现,Naphthospironone A展现出抗菌和抗肿瘤双重活性,具有潜在的新药开发价值。Naphthospironone A的化学结构具有复杂的刚性笼状骨架(螺[二环[3.2.1]辛烷-吡喃]环系)、高度的氧化态以及多个手性中心(其中5个连续相连),使其全合成极具挑战。另外,报道的Naphthospironone A绝对立体构型是通过比较实测的旋光值与密度泛函法计算的旋光值来确定的,也需要全合成进行确证。

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许述研究团队经过巧妙设计,以商品试剂胡桃醌和(R)-3-羟基丁酸甲酯为起始原料,通过Stille偶联使用会聚式合成路线导入了天然产物的全部碳原子,再经过酸介导的环氧开环螺环化构建D环,利用还原脱溴引发双键迁移及碱诱导的分子内羟醛缩合成功实现了笼状核心骨架螺[二环[3.2.1]辛烷-吡喃]环系的构筑,最终以17步最长线性步骤序列完成了Naphthospironone A的首次全合成。根据合成样品和文献报道旋光值的比对,也确证了此天然产物的绝对构型。该研究工作不仅为后续药理活性筛选及成药性研究奠定了坚实的基础,而且为该类复杂天然产物的合成提供了良好的方法和借鉴。

该研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-3-009和2021-I2M-1-054)和北京市自然科学基金(2232032)的资助。药物所硕士生刘嘉暄和助理研究员张世鹏为该论文的共同第一作者,卢诗超副研究员、弓亚玲副研究员及许述副研究员为共同通讯作者。


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202303229