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药物所蒋建东/王琰团队、基础所曹雪涛院士共同揭示小檗碱通过肠道菌改善帕金森氏病

时间:2021/3/22 来源:药物所科研处 阅读:3254次

2021224日,中国医学科学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室蒋建东研究员/王琰研究员、基础医学研究所曹雪涛院士为共同通讯作者在国际著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinsons’ disease by regulating gut microbiota”论文,首次阐明了小檗碱(BBR)通过肠道菌增加了脑中多巴/多巴胺水平而改善帕金森氏病。

多巴胺主要在脑神经元细胞中合成。该论文发现了肠菌细胞中存在苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺的合成通路,而口服BBR可能通过二氢小檗碱(肠菌硝基还原酶产生的还原型BBR)提供H并促进二氢生物蝶呤(BH2)转化成四氢生物蝶呤(BH4);增加的BH4增强了酪氨酸羟化酶(TH)活性,从而加速肠道细菌产生左旋多巴。肠菌产生的左旋多巴通过循环进入大脑,并转化为多巴胺。

为了验证BBR可能激活了“肠-脑”通路,粪肠球菌/屎肠球菌分别被移植到了帕金森氏病(PD)小鼠。这两种细菌显著增加了小鼠脑中多巴胺,并改善了PD症状;而BBR与细菌合用比单独使用细菌显示更好的治疗效果。此外,采用2,4,6-三甲基吡喃四氟硼酸铵(TMP-TFB)衍生化的多巴胺MALDI-MS质谱成像方法测定了口服肠球菌的小鼠脑中纹状体多巴胺水平升高,而BBR增强了脑多巴胺的成像强度。这些结果表明,BBR是肠球菌中TH的激动剂,并可能导致肠道中左旋多巴的产生。28例高脂血症患者的临床研究进一步证实,口服BBR可通过肠道细菌增加血和粪便中左旋多巴。因此,BBR可能通过维生素样作用上调肠道菌中左旋多巴的生物合成,从而改善大脑功能。机制如下图所示。

 

中国医学科学院医学与健康科技创新工程(No.2016-I2M-3-011),NSFCNo.81573493)和北京市药物代谢重点实验室资助了该研究。王琰(通讯作者之一)和吉林大学第一医院佟倩教授、药物所马殊荣(2016级直博生)和赵朕雄(2015级博士已毕业)共同担任第一作者。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41392-020-00456-5

 

 

 

 

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