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小檗碱通过肠道菌调节血脂取得重要进展

时间:2017-6-26 来源:药物所科研处 阅读:1630次

 

624日,由中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室蒋建东所长、王琰研究员主持的小檗碱课题组与吉林大学第一医院心血管中心合作,在国际著名期刊Theranostics在线发表了题为“Gut microbiota-mediated personalized treatment of hyperlipidemia using berberine”(中文题目:肠道菌调控了小檗碱对高血脂症的个性化治疗)论文,这是继该课题组发表了小檗碱在体内吸收的分子机制和小檗碱通过刺激肠道菌产生重要代谢产物丁酸发挥降血脂新作用机制之后的又一重要进展和成果。

天然药物普遍存在疗效好而口服生物利用度低的特性,阐明天然药物在体内的药效物质基础及分子机制一直是天然药物研究中难以突破的关键科学问题。小檗碱是这类天然药物的重要例证之一。自2004年蒋建东课题组发现小檗碱是新机理的降脂药之后,十余年的临床实践进一步证明小檗碱疗效肯定且安全性好,已被国家药监局批准作为降血脂新药开展临床研究。但是,小檗碱在体内很难吸收,其口服生物利用度低于5%,很难解释小檗碱体内的药效。口服后由于小檗碱主要在肠道,与肠道菌群发生相互作用,因此,药物研究所的小檗碱课题组在2012年率先建立了肠道菌与天然药物相互作用的技术体系,采用高准确度和高灵敏度的LC-MS/MSLC-MSn-IT-TOFGC/MS等分析技术,对复杂微量的肠道菌代谢物进行结构鉴定和含量测定并结合16S-rRNA基因芯片分析、肠道菌生化酶表征等多组学手段,开展了难吸收天然药物的化学组研究。他们从肠道菌代谢角度,揭示了肠道菌能够调控小檗碱在体内的吸收并影响小檗碱降血脂的分子细节。目前,口服药物与肠道菌相互作用及药理学意义的研究还刚刚起步,因此该工作的发表,对解释口服天然药物在体内的作用机制是一个重要里程碑,在基于肠道菌的药物药理学研究领域,处于国际领先水平。

 

课题组最先发现肠道菌中的硝基还原酶(NRs)是促进小檗碱在肠道被吸收的重要因素。细菌中NRs是催化含氮化合物发生还原反应的一类生化酶,即NR可将肠道的小檗碱(BBR)转化成可吸收的形式dhBBR,而dhBBR通过小肠壁时可被快速氧化而转回为BBR结构进入血液。本研究采用高脂饮食(HFD)喂养金黄地鼠,诱导其体内血脂升高和NR上调,并证明了高脂金黄地鼠肠道菌中NR的上调是由于菌群中NR产生菌数量的增加或者细菌中NR酶活性的升高。高脂金黄地鼠口服BBR的生物利用度比正常金黄地鼠显著增加,从而使血脂明显下降;与之相比,BBR没有引起正常金黄地鼠血脂的改变。临床试验进一步证明,高脂血症病人粪便中NR活性显著高于健康人,其血中BBR浓度也显著高于健康人的浓度,而BBR血药浓度与其粪菌中NR活性呈现正相关。因此,粪便中NR的活性可能是一个生物标志物,将用于BBR对于高脂血症病人的个性化治疗。

本项目获得了中国医学科学院医学与健康科技创新工程(Nos. 2016-I2M-3-0112016-I2M-1-011),国家自然基金面上项目(No.81573493)和创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室Z141102004414062)等基金的资助。

 

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