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缺血性脑血管病治疗药物—羟戊基苯甲酸钾(化学药品第1.1类)

 

    别: 化学药品第1.1

适应 症: 缺血性脑血管病

    型: 片剂(规格 100mg/片)和冻干粉针(规格50mg/支)

    度:片剂II期临床试验;注射剂II期临床试验

知识产权:  已经申请国内国际化合物专利,中国、俄罗斯和韩国已经获得专利授, 欧洲、美国、日本、巴西、加拿大、印度、印尼和以色列专利正在实审阶段。

中国 ZL01109795.72006.3.1

俄罗斯23050922007.4.13

韩国756470 (2004.12.17)

转让方式:国内市场已转让,现寻求国际市场技术转让

 

一、研究背景:

脑血管疾病(脑卒中)为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症,分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。据报道我国城镇和乡村人群抽样调查结果表明,年发病率分别为219/10万和185/10万,死亡率为116/10万和141.8/10万,且趋年轻化。我国每年新发脑卒中病人约150~200万人,其中缺血性脑卒中约占脑卒中病例的60~80%1992年我国城乡人口死亡原因中,脑卒中均排在第二位,占死亡总人数的21.13%16.18%。北京地区缺血性脑卒中的比例1999年达81.6%。我国死于脑血管病多于死于心脏病及癌症,位于三大死因之首。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康,而且在存活下来的占80%的中风患者中,仅有10%左右能完全恢复正常功能,绝大多数患者都留有偏瘫,失语等后遗症,从而对社会及家庭造成极严重的负担。其它国家的状况也大致相似。因此对脑血管病的防治为全社会所关注。各国药物学家和医疗专家及各方力量(政府、社会团体)将研发防治脑血管病的药物视为迫切使命,但国内外尚无理想的治疗药物。

我们在前期研究抗轻、中度急性缺血性脑卒中新药消旋3-正丁基苯酞(dl-NBP,商品名恩必普)基础上,利用前药原理深入研发出具有自主知识产权的前药消旋2-α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)原料药、片剂和冻干剂,以克服丁苯酞存在的不足,增加治疗急性缺血性脑血管病药物的新品种、扩大适应症,适用于从轻度至重度急性缺血性脑血管病患者的治疗。

dl-PHPB为原研发品种,是针对dl-NBP的不足(油状化合物,制备工艺困难,给药途径的局限性,专利保护不完全等)而设计发明的,在理化性质的等方面有极大的改进(水溶性极好,制备工艺简单,专利保护完全等)。dl-PHPB可作为冻干粉针剂,为临床病人急救提供新的治疗途径和赢得宝贵的时间。同时临床前药代动力学研究显示dl-PHPB无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为dl-NBP。口服dl-PHPB后,体内dl-NBP的相对生物利用度较直接口服dl-NBP明显提高(大鼠提高40%,犬提高100%)。表明dl-PHPBdl-NBP口服的吸收利用有较大的改善。

因此,dl-PHPB无论在制备工艺,化学性质,制剂,口服生物利用度和专利保护上均优于dl-NBP。药理毒理研究证明dl-PHPBdl-NBP相比是一个安全、有效、可控的治疗急性缺血性脑血管病药物,具有良好的应用前景。

二、研究进度

(一)、药学研究:

 1、化学合成:

 用已成熟的并已达工业化水平的消旋丁基苯酞(dl-NBP)合成路线,再将NBP经碱性开环(收率80%以上)制备dl-PHPB终产品dl-PHPB的合成及纯化在实验室中可达0.5~1.0Kg水平,收率高、重复性好、产品质量可控,所含杂质已确证。整个合成过程中设备投入不多,可自制或购买,无特殊要求;所需原材料、试剂、溶剂价廉易得,整体成本较低。且整个工艺流程简捷、方便、安全,三废较少且易于处理。

2、质量控制:

对多批中试样品进行质量研究,在此基础上建立了质量标准草案,此标准草案能对产品生产过程进行良好控制和成品质量控制。根据本品合成工艺中可能带入的杂质和本品的自身稳定性,建立了本品的有关物质检测方法,达到对本品纯度进行严格控制的目的;根据本品合成工艺用到的有机溶剂,建立了残留溶剂的测定方法,达到有效控制残留溶剂的目的;多批产品的数据积累结果表明产品的质量是可控的。稳定性试验结果说明本品符合运输、存储和使用过程中的要求。药品质量标准草案建立与合成工艺、质量研究、稳定性研究具有相关性。本品能够达到工艺稳定、质量可控的目的。对本品(原料药)进行了细菌内毒素限量检查,并对方法进行了验证,故全检的产品不仅可作口服片剂的原料药,也可作注射用冻干剂的原料药之用。

3、剂型与规格

dl-PHPB为化学合成原料药,属急性缺血性脑血管病的神经保护剂。其原料药可制成冻干粉针剂和片剂。冻干粉针剂:适用于中、重度急性缺血性脑血管病;片剂:适用于轻、中度急性缺血性脑血管病。

冻干粉针剂:注射用羟戊基苯甲酸钾,规格50mg

  剂:羟戊基苯甲酸钾片,规格 100mg

(二)、药理毒理研究:

1、药效学研究:

临床前药效学研究结果显示,dl-PHPB的抗脑缺血及相关的药效学作用与dl-NBP相同,且证实静脉和口服给药后都具有肯定的药效学作用。dl-PHPB不仅能明显减小急性缺血性脑损伤的脑梗塞体积,抑制脑水肿形成,增加脑血流量,抑制血小板聚集和血栓形成;保护神经细胞线粒体功能,改善能量代谢和抑制凋亡的发生。还能显著延长缺血性脑损伤大鼠的生存期,且优于阳性对照药MK-801。临床前药效学研究证实dl-PHPB大鼠静脉和口服给药的有效剂量分别为3.9mg/kg39mg/kg

2、 一般药理:

dl-PHPB一般药理学评价,包括单次静脉给药评价dl-PHPB对犬呼吸系统和中枢神经系统(CNS)的效应以及犬心血管系统的效应和小鼠自主活动能力及转棍平衡能力。

dl-PHPB3 15 mg/kg剂量下静脉给药,对犬心血管系统和呼吸系统未见显著的毒性效应。dl-PHPB1030 90 mg/kg剂量下静脉给药,对KM小鼠的自主活动能力和转棍平衡能力无明显影响。

3、毒理研究:

dl-PHPB毒理学评价,包括小鼠单次口服急性毒性实验和小鼠、小鼠和Beagle犬单次静脉注射给药的急性毒性研究;大鼠和犬为期30天的静脉连续反复给药研究;局部刺激性实验(血管刺激性和过敏性);以及大鼠静脉给药的生殖毒性实验研究。同时dl-PHPB的遗传毒性以细菌回复突变试验,染色体突变试验,和体内的小鼠骨髓微核试验进行评价。

静脉给药的毒性实验证实在治疗剂量下dl-PHPB无明显毒性反应。主动过敏、致突变、生殖及遗传毒性均为阴性,也未见血管刺激性和溶血性毒性。小鼠口服和静脉急性毒性研究表明,LD50分别为口服2.08g/kg,静脉373mg/kg。犬静脉急性毒性的致死量在210-315mg/kg之间。大鼠及犬(30天)静脉重复给药实验证实dl-PHPB的非毒性反应剂量分别为30mg/kg/天和18mg/kg/天。

4、药代:

dl-PHPB作为dl-NBP的前药,需在体内转化为dl-NBP后才能发挥药理作用。因而除了常规的药物代谢(ADME)研究外,dl-PHPB在体内的转化研究(包括转化程度和转化速度)对该药的临床应用和剂量选择具有重要的指导意义。本部分重点研究了dl-PHPB在体内外的转化,以及口服和静注后的吸收、分布、代谢和排泄规律。并探讨比较了可能的代谢产物。为开展临床研究提供依据。

体外研究表明, dl-PHPB在酸性条件下(pH 3)和血浆中均能够快速和完全地转化为dl-NBP。而在pH>8的条件下较为稳定。胃酸和血浆中的生物酶对dl-PHPB的转化发挥了重要作用。体内大鼠静注等摩尔剂量的dl-PHPBdl-NBP后,仅3min时,dl-PHPB转化为dl-NBP的浓度已明显高于静脉内直接注射dl-NBP。犬和大鼠静脉注射dl-PHPB,在体内转化为dl-NBP后(dl-PHPB在给药后20分钟即难以检测到),体内dl-NBP暴露值与直接静注dl-NBP的暴露值相比较,在大鼠和犬中暴露比值(AUCdl-PHPB/AUCdl-NBP)分别为97.4112.5%。说明dl-PHPB进入体内后,也能够快速和完全地转化为dl-NBP,其药代动力学参数与直接静注dl-NBP的非常接近。

大鼠和犬单次口服dl-PHPB的研究中发现,dl-PHPB在体内能够快速地转化为dl-NBP,体内dl-NBP的药代动力学符合一室模型。大鼠口服等摩尔剂量的dl-PHPBdl-NBP后,dl-PHPB转化为dl-NBP的吸收半衰期T1/2ka较直接口服dl-NBP明显缩短;但消除半衰期T1/2ke较为接近,说明dl-PHPB转化为dl-NBP的吸收明显快于直接口服dl-NBP。同时dl-PHPB口服给药后,体内dl-NBP的暴露值较直接口服等摩尔剂量的dl-NBP升高40%(大鼠)和100%(犬)。dl-PHPB口服生物利用度的提高,可能与dl-PHPB较好的水溶性有关,从而能够使dl-PHPB转化为dl-NBP后更好地分散,增加相对吸收面积;此外可能由于部分dl-PHPB转化为dl-NBP前已吸收入血,在血液相关酶的作用下,再转化成dl-NBP,从而减少了dl-NBP经胃吸收后的首过效应。

组织分布研究显示,静脉给予等摩尔剂量的dl-PHPBdl-NBP后, dl-PHPB在体内转化为dl-NBP后,主要分布在脂肪含量较高的组织内,与 dl-NBP直接静脉内给药的结果一致。口服研究结果与静脉结果相似。

药物排泄实验证实,静脉内给予等摩尔剂量的dl-PHPB dl-NBPdl-PHPB在体内迅速转化为dl-NBP后,与直接注射的dl-NBP均可经尿排出体外,但排出量均较低,粪便中未见dl-NBP排出。与文献报道[2]dl-NBP排泄70%以上是按代谢物的形式排出体外,且排泄的主要途径为尿,其次为粪便,仅微量经胆汁排泄的研究结果一致。

在代谢产物的相关研究中发现,dl-PHPB在体内产生的两种主要代谢产物及含量比值均与dl-NBP的主要代谢产物一致。

研究结果表明dl-PHPB无论口服或静脉内给药,均能够快速和完全地转化为dl-NBP,说明dl-PHPB在体内快速转化后(数分钟,就完全转化为dl-NBP),其体内代谢过程即为dl-NBP的体内代谢。

(三)、作用机理:

dl-PHPB为急性缺血性脑血管病的神经保护剂,其主要机理为:扩张脑血管,增加脑血流,抑制血小板聚集和血栓形成,保护线粒体功能以及抗多种因素引起的神经元凋亡等。

三、创新性:

dl-PHPB是利用前药原理深入研发出具有自主知识产权的前药消旋2-α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)原料药、片剂和冻干剂,以克服丁苯酞存在的不足(油状化合物,制备工艺困难,给药途径的局限性,专利保护不完全等),增加治疗急性缺血性脑血管病药物的新品种、扩大适应症,适用于从轻度至重度急性缺血性脑血管病患者的治疗。

同时临床前药代动力学研究显示dl-PHPB无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为dl-NBP。口服dl-PHPB后,体内dl-NBP的相对生物利用度较直接口服dl-NBP明显提高(大鼠提高40%,犬提高100%)。表明dl-PHPBdl-NBP口服的吸收利用有较大的改善。

四、市场及其环境分析:

目前临床上广泛应用于治疗缺血性脑血管病的安全有效的药物主要有(1)溶栓治疗药:重组组织型纤维酶元激活剂(rt-PA)静脉溶栓疗法,尿激酶静脉溶栓疗法,重组尿激酶原(γ-proUK)动脉内溶栓疗法等,这些药物的的使用应注意病人的选择、颅内出血副反应。(2)降纤治疗药:有巴曲酶、降纤酶、蚓激酶和蔪蛇酶等。这些酶的使用应注意出血倾向的副反应。(3)抗凝治疗药:有普通肝素和低分子肝素,对其疗效国内外评价不一。(4)抗血小板凝集药物:对TIA尤其是反复发生TIA的患者应首选此类药物。有阿司匹林(ASP)、双嘧达莫(DPA)、噻氨匹定、氯吡格雷及其它。使用时应特别注意各种药物的副反应。(5)神经保护剂:此类药物已进行了大量的动物实验和临床研究,但大多数均以临床无效或毒副反应多而告终。目前批准使用的有依达拉奉(自由基清除剂)、氯美噻唑(Chlomethiazole)、胞二磷胆碱等。(6)中药治疗药:多为多种成分组合物或多成分药物,如丹参、川芎嗪、三七、葛根素、银杏叶制剂及复方制剂。这些药物称可以降低血小板聚集、抗凝、改善脑血流、降低血粘度等作用。临床经验也显示对缺血性脑卒中的预后有帮助。但是目前没有大样本、随机对照临床试验显示其临床效果和安全性的报道。(7)其它:丁苯酞新药经期临床试验,对治疗轻、中度急性缺血性脑卒中有较明显的疗效。综观国内外有关治疗缺血性脑血管病新药的研究,虽经长期努力探索,但成效并不显著。用于治疗缺血性脑血管病的药物,尤其疗效确切、毒副作用小的药物寥寥无几。多数病人得不到有效的治疗。因而临床上对研制开发新型抗脑缺血损伤的药物有着重大的需求。近年来,各国学者对缺血性脑损伤的病理生理进行了深入探讨,从寻求单一靶点的药物逐渐转向寻找能阻断缺血性脑损伤的多个病理环节(多靶点)的新药。近年来的一系列研究证实dl-NBP即属于这类具有多种功能作用于脑缺血损伤多个病理环节上的新化合物,作为dl-NBP的前药dl-PHPB克服了dl-NBP的不足,是一个前景广阔的、可静脉注射、又可口服的治疗急性缺血性脑血管病的药物。

五、课题负责人:

王晓良:研究员,博士生导师。政府特殊津贴专家,卫生部突出贡献专家。长期从事心脑血管和神经药理学研究,理论联系实际,在上述疾病的病理生理机制、药物作用新靶点和创新药物的研制方面进行了系统的工作。
      1988
年回国较早开展与离子通道相关的药物研究。二十年来一直在受体、离子通道等药理学及创新药物一线从事科研工作。十余年来,承担国家、部委级课题二十余项,所牵头的研究团队2006年获得教育部长江学者和创新团队发展计划支持。已在国内外发表论文130余篇。先后获得国家首届杰出青年基金;求是基金杰出青年学者奖;卫生部有突出贡献专家。申请专利10项,1项国际专利已进入10个国家实审。培养研究生、博士后50余名。
     
在加强基础研究的同时他还致力于新药开发,主持参加了多个创新药物的研究工作,作为负责人之一领导了抗脑缺血前药PHPB和治疗老年性痴呆新药左旋丁基苯酞(L-NBP) 的开发研究,这两个项目均获得国内外专利保护,现已获得临床批文,正在进行临床研究。两个项目受到多个制药企业关注,现已签订技术转让合同,创造了较大的经济效益。
     
目前为中国药学会副理事长;亚洲药学联合会副主席;中国药理学会常务理事;中国神经科学会”“中国药学会”“中华医学会理事;药学学报主编及中国药学杂志” “中国新药杂志”“中国药学年鉴副主编及N-S Arch Pharmacol顾问编委。

杨靖华:研究员,硕士生导师。主要从事新药设计、合成、生产工艺研究及制药企业管理。杨靖华研究员研发的多个产品已在国内上市,产生了明显的社会和经济效益。以第一作者或合作者名在国内外专业杂志上发表论文二十余篇。多项专利已获授权,其中CN1243541C专利在国外多个国家进入实审,俄国、韩国和欧盟已授权。培养研究生多名。为北京协和药厂的建设发展作出了明显的贡献,获卫生部1995年全国企业产业先进个人称号。曾参与抗肝炎Ⅰ类新药联苯双酯的研发,获1984年国家发明三等奖;组织领导仿制了国家Ⅱ类抗消化道溃疡药-质子泵抑制剂的研究获1994年卫生部科研成果二等奖;是抗缺血性脑卒中新药丁苯酞项目的课题负责人之一,获2005年北京市科技成果一等奖和2006年中华医学会科研发明二等奖。

 

 

 

 

 

 

 

 

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