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抗肿瘤药物紫杉醇中间体微生物制备技术合作项目

 

紫杉醇(Taxol)属于“重磅炸弹式”的临床一线抗肿瘤药物,自上世纪90年代经美国FDA批准上市以来,紫杉醇及其衍生产品一直是销量最大的植物抗肿瘤药。随着新适应症及新剂型的开发,它的临床应用也随之扩大,可以预见:今后国际医药市场对紫杉醇的需求量仍旧有增无减

目前紫杉醇的主要来源有红豆杉苗圃栽培和以10-去乙酰巴卡亭III(分离自欧洲红豆杉等的枝叶)为原料的化学半合成,这两种方式初步实现了红豆杉资源的可持续利用,但面临的一个现状是:在提取紫杉醇或10-去乙酰巴卡亭III时的一些副产物,尤其是含量数十倍于紫杉醇的7-木糖-10-去乙酰紫杉醇(XDT),不能有效利用而被丢弃,既污染环境又造成资源浪费。我国目前约有150余家红豆杉林场,7-木糖-10-去乙酰紫杉醇原料来源充足,如果能将这些副产物“变废为宝”地转变成紫杉醇以增加紫杉醇的供应量,不仅具有重要的经济和社会意义,而且具有重要的环保意义。XDT在水解去除木糖基后生成10-去乙酰紫杉醇(DT),后者经C10位乙酰化即为紫杉醇(如图所示)。 

 

 

 

 

化学方法可以完成上述水解反应,但生物酶法去除XDT的木糖基具有环境友好、专一性高等优点。然而,用筛选得到的天然菌株进行此反应效率低下,原因在于细胞中的天然b-木糖苷酶通常含量低微,为解决这一难题,我所科研人员经多年努力,成功从香菇中克隆获得了具有自主知识产权的新型糖基水解酶基因,构建了携带该基因的工程酵母,利用高密度发酵收获的工程酵母能够高效去除XDT的木糖基,生成半合成紫杉醇的前体DT。目前已完成该工程酵母的高密度发酵及1吨罐规模的放大试验,利用冻干的工程酵母细胞完成了对超高浓度底物的生物催化及10 L反应体积的催化放大试验(反应24 h)。在10 L反应体积中,当底物投料量分别为10 g/L15 g/L时转化率分别达95%83%以上,与2 mL小体积的转化效率无差异。还完成了较大规模的产物纯化工艺【色谱柱尺寸: f 49 mm × 460 mm 1次上样量12 g 1天可处理60 g样品】

该项目具有良好的开发前景,诚邀有一定经济实力的企业加盟该项目的深度产业化开发(化学半合成紫杉醇技术已成熟,另谈)。

 

联系人: 程永浩 范愉   电话:01063046839 Email: pharmrd@imm.ac.cn

 

 

 

 

 

 

 

 

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