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镇静催眠药物-YZG-331(化学药品第1.1类)

镇静催眠药物-YZG-331

 

    别: 化学药品第1.1

症: 镇静催眠

    型: 片剂

    度: 临床前研究

知识产权:  已申请中国及国际化合物专利

转让方式: 技术转让或合作开发

一、研究背景:

失眠导致生活质量下降,工作效率低下,并伴发和诱发多种疾病,如神经衰弱、抑郁、焦虑、痴呆、高血压、心率失常、肥胖和代谢失调等。由于生活节奏加快,工作压力增加,失眠已成为危害健康和生活质量的全球性高发疾病。

目前临床用治疗失眠的药物主要包括巴比妥类(第一代)、苯二氮卓类(第二代)、非苯二氮卓类(第三代)以及中成药等。巴比妥类药物包括苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥等,其作用机制是延长GABAA受体的Cl-通道开放时间以及增强GABA介导的Cl-内流;苯二氮卓类药物主要包括地西泮、奥沙西泮、三唑仑等,其作用机制是增加GABAA受体的Cl-通道开放频率;非苯二氮卓类药物有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和右佐匹克隆,其作用机制是增强GABAGABAA受体的作用,增加Cl-通道开放频率或延长开放持续时间,引起神经细胞膜超极化,使其兴奋性下降。

现有大部分催眠药物存在各种不良反应和副作用,均可缩短快动眼睡眠时相,停药时则代偿性反跳延长,使梦魇增多等。其中,巴比妥类药物连续久服可引起依赖性,突然停药易发生反跳现象,此时,快动眼睡眠时间延长,梦魇增多,迫使病人继续用药,终致成瘾;成瘾后停药,戒断症状明显,表现为激动、失眠、焦虑,甚至惊厥。苯二氮卓类药物的主要缺点是精神运动损害、记忆障碍,滥用或长期使用可产生药物成瘾及停药后反跳性失眠,这在短效苯二氮卓类药物最易出现;而长效苯二氮卓类药物则显效慢、有抑制呼吸与宿醉等副作用。非苯二氮卓类药物唑吡坦的不良反应包括眩晕、恶心和疲倦等,更有研究表明其可引起梦游症;佐匹克隆长期服药突然停药后会出现反跳性失眠、恶梦和恶心等症状,不宜长期使用,且对心、肺和肝脏有损害,相关脏器功能不全和低下者拟禁用或慎用;扎来普隆可致头痛、嗜睡、眩晕,较大剂量可致语言能力下降、记忆力减退;右佐匹克隆可引起患者味觉变化,服用后感觉口苦。

由于失眠的原因多种多样,睡眠的生理机制尚未完全阐明,在全球镇静催眠药物研究领域,新药开发的速度较慢。近十余年间,国内外仅上市的数个新药中,多以唑吡坦的给药方式和缓控释制剂研发为主。另外,右佐匹克隆被认为较其消旋体佐匹克隆具有更强的药效和更好的安全性,但是引起患者味觉变化,服用后感觉口苦等不良反应依然存在;新结构化合物Rozerem为一种褪黑激素受体激动剂,被证明能有效诱导入睡,但不能有效维持睡眠,作用机制尚不完全清楚,且其具有的多种生物学功能仍是医药学界研究的难点课题。可见,现有的药物远不能满足失眠患者的需要。

2005年起,我们以临床疗效确切的传统安神名贵中药天麻为起点,通过药物化学与药理学的紧密结合研究,深入系统的追踪挖掘天麻中的微量药效物质,发现了具有显著镇静催眠活性的活性成分,其腹腔注射给药的有效镇静剂量较天麻素低1000倍。进一步经过了化学合成、活性验证、结构改造、构效关系、急性毒性、基本药物代谢特性和作用机制等系统的成药性评价研究,获得新结构和新作用机制的药物候选物YZG-331

二、研究进度

(一)、药学研究:

1 化学合成: 完成公斤级合格原料药(纯度>98.5%)的合成工艺研究,以及2公斤级6批次中试实验。

2 质量控制:完成原料药的关键质控部分的工作,其他正在进行

3 剂型: 片剂

4 规格: 待确定

(二)、药理毒理研究:

1、药效学研究:YZG-331的镇静催眠作用与上市药物唑吡坦相当。特别之处是YZG-331具有显著增加非快动眼睡眠(NREM)而不影响快动眼睡眠(REM)的独特作用效果。其作用机制研究结果显示:YZG-331能激活下丘脑GABA合成酶GAD,增加动物大脑皮层细胞Cl-内流,与脑内腺苷受体有中等强度的结合。

2、毒理研究:急性毒性实验中,一次性小鼠灌胃给药研究结果表明,YZG-331LD50大于 400 mg/kg,除最初3小时内有明显的镇静作用外,2周内动物无大体行为异常现象。YZG-331的致畸、致突变试验结果为阴性;心脏hERG毒性结果显示,YZG-331抑制hERG钾电流的IC50高于300μM。长期毒性试验正在进行。

3、药代:动物体内药代动力学实验结果显示,大鼠口服YZG-331后,血药浓度于40-60 min达峰,峰浓度为1.1-1.8 μg/mL;消除半衰期为0.9±0.4 h,生物利用度为27.6%;在达峰浓度下,未发现对人肝微粒体CYP3A4CYP1A2CYP2C9有明显抑制作用;YZG-331在小鼠肝微粒体中无明显代谢产物生成。

 

三、创新性:

首先,源于天然而优于天然。YZG-331是在传统安神中药天麻微量强效镇静催眠有效成分基础上,经150余个化合物的合成优化获得的新型候选药物。其次,结构类型新颖,YZG-331化合物结构类型不同于目前临床上使用的巴比妥类、苯二氮卓类和非苯二氮卓类等其他各类镇静催眠药物的结构类型。第三,作用机制新。作用机制研究表明,该类化合物是腺苷受体的激动剂,与现有药物的作用机制完全不同;同时,YZG-331与腺苷受体的亲和力较弱,因此腺苷样心血管副作用很小;YZG-331能够明显增加大脑皮层神经元氯离子内流致神经元兴奋性降低;且能激活下丘脑GABA合成酶GAD,提高脑内抑制性神经递质GABA水平;同时对神经元细胞有明显保护作用;第四,作用效果类似生理睡眠。脑电分析显示YZG-331具有显著增加非快动眼睡眠(NREM)而不影响快动眼睡眠(REM)的独特作用效果,其诱导的睡眠类似于生理性睡眠,有别于现有促眠药诱导的药理性睡眠;第五,YZG-331的药效持续时间适度(T1/2 = 0.9±0.4 h)、肌松作用一般、小鼠连续4周给药未发现成瘾性等特点,优于安定和唑吡坦。

四、市场分析:

据报道,全球有1/4的人受到失眠困扰,我国27%左右的成年人群存在睡眠障碍,并且由于工作和生活压力的增加,失眠发病率和由失眠诱发的多种精神性疾病均在逐年增加;2005年全球镇静催眠药市场份额为38亿美元,随后的平均年增长率在10%以上;据国家食品药品监督管理局(SFDA)南方医药经济研究所统计数据显示,2005年我国镇静催眠药市场份额达35亿元,2009年已达73.9亿元,增长迅速,市场潜力巨大。目前市场上尚无我国研发的具有自主知识产权的镇静催眠药物。因此,研制出拥有我国自主知识产权的新型镇静催眠药物将具有巨大的经济效益和社会效益。

 

研发团队

课题负责人

石建功(药学):研究员,主要从事临床疗效确切的常用中药微量和水溶性活性成分的研究。

张建军(药理):研究员,主要从事神经精神疾病药理学研究。

 

 

 

 

 

 

 

 

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